癌症是全球范围内导致亡的主要原因之一。癌症之所以如此致命，主要原因之一是癌细胞具有耐药性。经过数十年的医学研究，科学家们了解到恶性肿瘤中通常含有一种特殊的细胞群，称为癌症干细胞 (C)。与正常干细胞非常相似，C 可以自我更新并分化为肿瘤内的各种细胞类型，不仅在肿瘤生长和转移中发挥重要作用，而且在耐药性的产生中也发挥重要作用。

不幸的是，鉴于 C 具有适应和再生的能力，开发直接对 C 的疗法已被证明具有相当大的挑战性。因此，一些研究人员将注意力转向了肿瘤组织内的血管。过去几年，研究人员发现，某些内皮细胞亚群(血管内壁细胞)会分泌血管分泌因子，这些因子会调节干细胞的增殖和成熟。了解哪些细胞会产生这些因子及其在肿瘤微环境中的功能，反过来可以带来新的癌症疗法。

在此背景下，日本福井大学医学部综合血管生物学系的木屋宏康教授和林由美子博士等研究团队对血管分泌因子分泌型卷曲相关蛋白 1 (Sfrp1) 进行了研究，以阐明其在肿瘤组织中的作用。他们的研究结果于 2024 年 4 月 16 日在线发表在《体外细胞与发育生物学 - 动物》杂志上。

Kidoya 教授解释说：“虽然血管通常被认为仅仅是氧气和营养物质的供应途径，但我们的研究重点是血管的完全不同的功能，即血管分泌因子的产生。我们进行这项研究的初衷是，血管分泌因子也可能参与肿瘤进展，旨在阐明 Sfrp1 是否影响 C 的维持以及整个肿瘤组织的维持。 ”

为了阐明这些问题，研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术培育了 Sfrp1 基因敲除 (KO) 小鼠。然后，他们将肺癌肿瘤移植到 Sfrp1-KO 和野生型小鼠体内，并使用免疫染色、流式细胞术和定量基因表达分析等标准技术观察 Sfrp1 的影响(或缺乏 Sfrp1 的影响)。

初步实验表明，Sfrp1 在肿瘤组织中的一小部分血管内皮细胞中产生，其存在对肿瘤生长至关重要。Sfrp1-KO 小鼠的肿瘤生长不仅受到抑制，而且过度表达 Sfrp1 的移植肿瘤细胞也会导致肿瘤生长更快。

有趣的是，研究人员发现，Sfrp1 缺陷型肿瘤在肿瘤生长的后期无法维持大量的 C 群体，即使这些肿瘤的初始 C 百分比更高。这一发现尤为重要，因为它暗示了 Sfpr1 在肿瘤微环境中的生物学作用之一及其在癌症病理学中的参与。“肿瘤组织中的一些 C 处于细胞增殖停滞状态，它们的存在有助于肿瘤生长和对抗癌药物的耐药性， ”Kidoya 教授解释说。“我们的结果表明，Sfrp1 可能调节 C 的自我更新和短暂的恶性生长，并起到维持休眠状态的作用。 ”

进一步巩固这些结果的是，研究人员指出，Sfrp1 不会影响肿瘤内血管的结构，这意味着观察到的对肿瘤生长的影响与血管无关。相反，基因表达分析表明，Sfrp1 通过调节保存完好的 Wnt 信号通路(一种进化保守的通路，调节胚胎发育过程中细胞命运决定、细胞迁移和器官形成的关键方面)来促进 C 的维持。

总体而言，这项研究提供的新知识可能为开发新的癌症疗法铺平道路，这些疗法对的是有助于维持 C 的机制。“对参与产生血管分泌因子的特化血管内皮细胞可能有助于破坏 C 生态位，这是一种抑制肿瘤生长且副作用最小的潜在方法， ”Kidoya 教授总结道。“我相信这可能导致开发出对肿瘤对抗癌药物具有耐药性的难治性癌症患者的治疗方法，以及抑制癌症复发和转移的治疗剂。 ”