病童医院 (SickKids) 的研究小组首次发现了一种可能减少齐薇格谱系障碍 (ZSD) 患者体内积累的有细胞废物量的方法。

ZSD 是一组罕见的神经退行性遗传病，由基因变异引起，过氧化物酶体是细胞中负责分解脂肪等任务的部分，其数量减少。ZSD 的严重程度各不相同，其特征是进行性神经以及从白内障等视力障碍到肝肾功能障碍等症状。

像所有生物一样，细胞结构会随着时间的推移而分解，必须回收利用。在细胞中，这种回收过程称为自噬。ZSD 患者的自噬受到缺乏起作用的过氧化物酶体的影响，最终导致细胞其他部分受损，导致有细胞废物的积累，这可能是致命的。到目前为止，过氧化物酶体损失与 ZSD 回收过程中断之间的联系尚不清楚。

在《自然通讯》上发表的一项研究中，由SickKids细胞生物学项目高级科学家Peter Kim博士和转化医学项目科学家Robert Bandsma博士领导的研究人员发现，通过基因和药物方法增加细胞的回收其自身成分的能力可以清除受损的细胞材料，为治疗 ZSD 提供新的治疗靶点。

仔细观察细胞回收

有十多种已知的途径可以回收细胞中特定的受损或不相关的成分。这些途径之一是选择性回收过氧化物酶体的 pexophagy。

Kim-Bandsma 团队之前的研究发现，导致 ZSD 的最常见遗传变异显着增加了自噬，导致健康的过氧化物酶体与不健康的过氧化物酶体一起被回收。在这项新研究中，Kim 和 Bandsma 实验室的前研究生 Kyla Germain 博士发现，pexophagy 的增加还可以防止细胞降解其他细胞废物。

“我们的工作首次证明不同的细胞回收途径可以相互影响，”杰曼解释道。“细胞的回收系统有一个最大负载能力——自噬极限。当超过这个限度时，有的细胞废物就会积聚。”

在找到不同回收途径之间的这种联系后，研究人员发现他们可以通过增加自噬限制来优化整个回收过程。在此过程中，他们观察到细胞废物的清除有所改善，这开辟了治疗 ZSD 的新途径。

“这些结果令人兴奋，因为它们表明，通过了解我们所有细胞中发生的基本过程，我们有可能为非常严重的疾病开发出新的、更好的治疗方法，”Bandsma 说，他也是该部门的主治医师。 SickKids 的胃肠病学、肝病学和营养学。

为 ZSD 之外的护理提供信息

研究小组希望这项研究的结果可以为其他与自噬变化相关的神经退行性疾病(例如亨廷顿病和帕金森病)的研究提供信息。

Kim 说：“我们发现，与亨廷顿病和帕金森病相关的蛋白质聚集体也可以阻止受损的过氧化物酶体的更新，这意味着科学家可能能够在 ZSD 领域之外的患者中针对这些成分。”

Kim-Bandsma 团队的下一步是将这项研究应用于临床前 ZSD 模型，以测试可以增加自噬或抑制 pexophagy 的各种疗法。这些研究将利用SickKids 的 SPARC 药物发现核心设施的专业知识来完成。

这项工作得到了加拿大卫生研究院 (CIHR)、安大略省研究生奖学金、Hayden Hantho 奖以及希尔达和威廉·考特尼·克莱顿儿科研究基金的支持。