激素驱动的癌症，如乳腺癌和前列腺癌，通常依赖于一种难以靶向的蛋白质，即叉头框蛋白 1 (FOXA1)。FOXA1 突变可使这些类型的癌症生长和增殖。如今，FOXA1 很难用药物阻断——但这种情况可能很快就会改变。

斯克里普斯研究所的科学家发现了 FOXA1 上的一个关键结合位点，这可能为未来的癌症治疗铺平道路。该团队的研究结果于 2024 年 10 月 15 日发表在《分子细胞》杂志上，还描绘了微小的药物类化合物(称为小分子)如何与蛋白质相互作用。

在大规模研究蛋白质相互作用时，共同通讯作者、诺顿 B. 吉卢拉生物学和化学 Benjamin Cravatt 博士实验室的研究人员确定小分子实际上可以与 FOXA1 相互作用。

Cravatt 表示：“FOXA1 过去一直被认为是无法用药的。人们认为它缺乏小分子药物可以结合的表面类型，这可能是这种蛋白质如此难以靶向的原因。”

在这一发现之后，Cravatt 的实验室与 Michael Erb 博士的实验室合作，以更好地了解这些分子如何影响 FOXA1 的功能。

Cravatt 和 Erb 都使用了两种基于活性的蛋白质分析 (ABPP) 形式，这是 Cravatt 实验室首创的一种技术，用于在全球范围内捕获蛋白质活性。这种双重方法不仅使他们能够确定小分子是否能够与 FOAX1 结合，而且还能精确定位结合位点。

Erb 和他的团队特别感兴趣的是某些基因是如何被称为转录因子的蛋白质“开启”和“关闭”的，以及这如何导致导致癌症的细胞状态。像 FOXA1 这样的转录因子与 DNA 的特定区域结合，控制基因是被激活(“开启”)还是被抑制(“关闭”)。这种调节对于细胞如何运作和对变化做出反应至关重要——例如在激素驱动的癌症中，这种癌症通常依赖 FOXA1 来生长。