由马克斯·德尔布吕克中心加里·列文教授实验室的 Oscar Sánchez-Carranza 领导的一组研究人员发现了 PIEZO2 蛋白的新功能——介导慢性疼痛过敏。这项研究为止痛药提供了一个新靶点，并可能解释了为什么对电压门控钠通道的止痛药作为临床靶点令人失望。这项研究发表在领先的神经病学杂志《Brain》上。

Lewin 表示：“慢性疼痛与人类疼痛受体(称为感受器)的敏感化之间存在很好的相关性。这项研究表明 PIEZO2 通道是维持慢性疼痛的感觉信号的关键介质。”

PIEZO2 蛋白在人类感觉受体中形成离子通道。先前的研究表明，离子通道参与将触觉传递到大脑。PIEZO2 基因发生“功能丧失”突变的人对轻触或振动的敏感度较低。相比之下，PIEZO 基因发生“功能获得突变”的患者通常被诊断出患有复杂的发育障碍。但功能获得突变是否是导致机械超敏反应的原因尚未得到证实。

突变显著增强了感受器的敏感性

为了研究这种联系，桑切斯-卡兰萨培育了两株所谓的“功能获得”小鼠，每株小鼠都携带不同版本的突变 PIEZO2 基因。他预计这些小鼠的触觉受体会非常敏感。在细胞生物学实验中，他的团队发现 PIEZO2 突变对离子通道的活动有很强的影响。例如，一种突变会导致通道打开时所需的力比正常的非突变通道小 10 倍。

Sánchez-Carranza 和他的同事利用 Lewin 实验室开发的电生理学方法，测量了从转基因小鼠中分离出的感觉神经元的电活动。他们发现，除了如预期的那样使触觉受体敏感之外，突变还使痛觉受体(检测疼痛机械刺激的神经元)对机械刺激的敏感度显著提高。

此外，研究人员发现，感受器会被通常表现为轻触的机械刺激激活。

“你几乎需要挤压皮肤才能激活感受器，”桑切斯-卡兰萨解释道。但转基因小鼠的感受器被通常被感知为触摸的机械力触发。它们非常敏感。”

Lewin 表示，PIEZO2 基因的一个突变就足以改变痛觉感受器的生理结构，从一种神经元转变为另一种神经元，这一点尤其令人惊讶。更重要的是，当刺激被移除时，神经元仍继续放电。这项研究是首次有人将 PIEZO2 基因的功能获得性突变与疼痛感受器联系起来。

PIEZO2 可能与纤维肌痛等疼痛综合征有关

临床研究表明，患有纤维肌痛和小纤维神经病变等慢性疼痛综合征的患者，C 纤维痛觉感受器(即引发疼痛的感觉受体)过度活跃。研究人员记录了这些人的痛觉感受器活动，发现它们在没有任何机械刺激的情况下也处于活跃状态。但其机制尚不清楚。

Lewin 表示：“我们表明，只需改变 PIEZO2 中的一个氨基酸，我们就能模拟 C 纤维中慢性疼痛的许多情况。”在人类中，“PIEZO2 可能与许多此类病症有关。”痛觉神经元是支配皮肤的最大感觉神经元群——人类皮肤中的痛觉受体比触觉受体多四倍。

根据美国国立卫生研究院 2023 年的一项研究，多达 20% 的成年人患有慢性疼痛，而现有药物对这种疼痛的治疗效果不佳。同一项 NIH 研究还发现，2019 年报告患有慢性疼痛的人中有三分之二在一年后仍然感到疼痛。

研究结果表明，PIEZO2 通道开放机制的某个方面可能成为新型止痛药的目标。Lewin 表示，开发新型止痛药的大量努力都集中在电压门控钠通道上，但收效甚微。“通过解决感受器敏感化的根本原因，新药可以为慢性疼痛患者提供更好的缓解。”