近日，《中国科学生命科学》在线发表了由良渚实验室张越团队和河南大学安蕾团队撰写的综述文章。该文对抑制型tRNA的生物学机制进行了全面的概述，追溯了相关研究的发展历史，阐述了抑制型tRNA疗法相较于氨基糖苷类药物、PTC124等其他通读疗法的优缺点，并分析了抑制型tRNA在疾病基因治疗中的潜在应用前景。
由无义突变引起的遗传病约占人类遗传病的11%。这些突变将终止密码子 (PTC)(例如 UAA、UAG 或 UGA)引入遗传密码中，导致翻译过程过早终止，并产生截短、功能失调的蛋白质。抑制 tRNA 是一种经过特殊设计或自然产生的 tRNA 分子。当核糖体遇到终止密码子时，抑制 tRNA 会将相应的氨基酸引入正在生长的多肽链中，使翻译继续进行，从而产生全长蛋白质(图 1)。
最初，tRNA被认为仅仅是一种氨基酸的转运体。随着抑制型tRNA的发现，这种观点发生了改变。1965年，Engelhardt等人通过实验证明抑制型tRNA可以识别终止密码子并插入氨基酸，绕过翻译终止过程。后续研究进一步揭示了抑制型tRNA在真核生物中的通读机制，并展示了其在基因治疗中的潜力。2000年报道了第一篇抑制型tRNA的体内实验研究，通过局部注射成功诱导小鼠通读。随着基因工程技术的进步，合成和改造抑制型tRNA的效率不断提高，拓宽了其在遗传疾病治疗中的应用前景。2022年和2023年报道的代表性研究证明了利用腺相关病(AAV)和脂质纳米颗粒(LNP)全身递送抑制型tRNA，治疗与无义突变相关的疾病(图2)。
抑制型tRNA在临床应用中具有独特优势，它利用内源性转录本治疗遗传疾病，有效避免了外源蛋白过表达或脱靶效应带来的潜在细胞性，在治疗无义突变引起的遗传疾病方面具有广阔的应用前景。包括Alltrna、ReCode Therapeutics和Shape Therapeutics在内的多家生物技术公司正在开发基于抑制型tRNA的疗法。然而，抑制型tRNA疗法仍面临诸多挑战。PTC抑制的效率取决于周围的序列和PTC的位置。工程化的抑制型tRNA可能会降低氨酰化效率，抑制型tRNA还可能识别正常的终止密码子，从而导致产生异常蛋白质。使用非天然氨基酸可能会引起细胞性，高剂量的递送系统可能会引发免疫反应和细胞性。
虽然目前尚无任何tRNA疗法获批进行临床试验，但分子生物学、生物信息学、合成生物学和递送系统的快速发展正在将抑制型tRNA基因治疗带入一个新时代。
