纤毛病是一种多系统疾病，其特征是运动和/或非运动纤毛功能障碍，其常见临床表现包括视网膜退化、智力低下、肾异常、肥胖和骨骼发育不良。重要器官纤维化的特征是细胞外基质成分大量沉积，是纤毛病患者和动物模型中经常观察到的另一种并发症。然而，将纤毛缺陷与纤维化联系起来的确切机制仍然很大程度上难以捉摸。

由刘敏博士(海河细胞生态系统实验室)和杨云帆博士(山东大学)领导的最近研究表明，自身炎症在纤毛病的发病中起着重要作用。他们发现，T细胞浸润和 PD-L1 表达在纤毛病组织中减弱。上皮细胞纤毛的缺失会下调 PD-L1 并导致 T 细胞活化。

纤维化的发生和发展在很大程度上受到免疫细胞(包括 T 细胞)浸润的影响。事实上，在纤毛病患者和动物模型中，纤毛缺乏的纤维化肝脏和肾脏中都可以观察到免疫细胞浸润和炎症。在肾纤维化的小鼠模型中，肾小管上皮细胞 (RTEC) 中主要组织相容性复合体 II 类 (MHCII) 的表达增强，导致 CD4 + T 细胞增殖和肾纤维化的发病机制。纤毛病中的纤维化表型是否是纤毛缺乏引起的过度免疫反应的结果，这可能确定自身炎症在纤毛病的发展中发挥了作用，由于免疫细胞上没有纤毛，纤毛病与免疫系统之间的联系在很大程度上被忽视了。最近有报道称，某些纤毛病患者对自身免疫性疾病的易感性较高，这表明纤毛可能在免疫耐受中发挥作用。

为了确定纤毛缺乏对自身免疫反应的潜在影响，Tian 等人通过给 Ift88flox/flox;Ubc-Cre/ERT2 小鼠注射他莫昔芬，生成了纤毛内蛋白 88 (IFT88) 的条件性敲除 (KO) 小鼠，IFT88 是一种关键的纤毛蛋白，其缺失会导致小鼠胚胎亡。他们发现 IFT88-KO 小鼠(而非 WT 小鼠)在高龄时会出现肾脏和肝脏纤维化。此外，在 IFT88-KO 小鼠的纤维化组织中观察到 CD4 +和 CD8 + T 细胞浸润增强，以及肾脏 T 细胞活化增强。值得注意的是，在纤维化进展之前检测到 T 细胞浸润，支持 T 细胞浸润在纤维化发展中的作用。与 WT 小鼠相比，在 IFT88-KO 小鼠中检测到 PD-L1 表达和表面表现显著减少。此外，IFT88-KO 小鼠的肾脏、肝脏和肺中的 PD-L1 蛋白水平也降低。

在细胞水平上，他们发现 RTEC 是肾脏中主要的含纤毛细胞类型，其 PD-L1 表达水平最高。mRTEC(RTEC 的永生化小鼠细胞系)中 IFT88 的缺失会破坏初级纤毛，并在 mRNA 和蛋白质水平上下调 PD-L1，这表明初级纤毛以细胞自主的方式维持 PD-L1 表达。使用 ciliobrevin A 或水合氯醛药理学去除 mRTEC 中的纤毛会一致地下调 PD-L1 表达，这表明初级纤毛在维持 PD-L1 表达方面发挥着重要作用。

PD-L1 是一种抑制 T 细胞活化的共抑制分子，与自身免疫性疾病的进展有关。为了明确纤毛介导的 PD-L1 表达在调节 T 细胞中的作用，他们在体外共培养了 HK-2 和 T 细胞，并证明 HK-2 细胞可以抑制 T 细胞的活性，而去除 HK-2 细胞中的初级纤毛可以大大减轻这种影响。总之，这些发现表明初级纤毛在维持 PD-L1 表达和限制 T 细胞增殖和活化方面起着至关重要的作用。

此前，纤毛病患者中曾观察到 T 细胞过度增殖和活化，但其潜在的分子机制仍不清楚。在这项研究中，作者证明，初级纤毛的缺失会导致 PD-L1 表达下调，从而导致局部 T 细胞不受限制地增殖和活化。在这种情况下，纤毛病可能是由于 PD-L1 介导的免疫耐受被破坏而导致的免疫紊乱的结果。有必要进行进一步研究，以确定免疫紊乱导致各种纤毛病表型的程度，并确定免疫疗法是否对纤毛病患者有益。

总体而言，该研究揭示了纤毛在T细胞活化中的作用及其分子机制，提示自身炎症在纤毛病中的潜在作用，从而为相关疾病的治疗提供了新的策略和潜在靶点。