胰腺癌是公认的最致命癌症之一，由于其侵袭性强且对传统疗法具有抵抗力，因此对全球医疗专业人员构成了持续挑战。胰腺肿瘤周围的致密纤维化组织是一道重要屏障，阻碍了抗体和纳米药物等大分子药物的输送。因此，解决纤维化问题对于提高胰腺癌患者的治疗效果至关重要，因为胰腺癌患者的预后仍然不容乐观。

了解驱动纤维化的潜在机制对于推进这种毁灭性疾病的治疗策略至关重要。用于研究胰腺导管腺癌 (PDAC) 纤维化环境的传统模型往往无法准确模拟该疾病的复杂性。为了寻求一种更具临床相关性的方法，由日本冈山大学的 Mitsunobu R. Kano 教授领导的研究小组与东京大学和东北大学合作，使用患者来源的胰腺星状细胞 (PSC) 开发了一种逼真的人类胰腺癌纤维化屏障模型。他们的研究由冈山大学的 Hiroyoshi Y. Tanaka 教授、东京大学的 Horacio Cabral 教授和东北大学的 Atsushi Masamune 教授共同撰写，于 2024 年 3 月 29 日在线发布，并正式发表在 2024 年 5 月的《Controlled Release 杂志》上。

这种创新模型提供了一个方便、快速且高度可重复的实验平台，用于评估驱动纤维化的致病机制以及测试潜在治疗干预措施的有效性。了解驱动 PDAC 纤维化细胞外基质 (ECM) 重塑的分子机制对于克服治疗障碍至关重要。通过剖析这些信号通路，研究人员旨在确定可以操纵的干预点，以增强组织通透性并开发更有效的胰腺癌治疗方法。

“我们使用先进的细胞培养技术以及分子和药理学干预来研究与 PDAC 纤维化有关的信号通路，”Kano 教授解释说。“首先，我们评估了阻断转化生长因子-β (TGFβ) 和 Rho 相关激酶 (ROCK) 通路对我们的 3D 纤维化组织模型中的 ECM 重塑和组织通透性的影响。此外，我们还研究了 YAP(Yes 相关蛋白)在介导 ROCK 抑制对 ECM 重塑和组织通透性的影响方面的作用，YAP 是细胞分化的关键调节剂。”

该结果为通过靶向与纤维化有关的特定信号通路来增强 PDAC 中的药物输送开辟了有希望的途径。 “在 3D-PDAC 纤维化模型中，抑制 TGFβ 通路可减少 ECM 重塑并提高药物的组织渗透性。同样，阻断 ROCK 通路，特别是通过抑制 ROCK2，可减少 ECM 重塑并增强药物渗透性。敲减实验揭示了 ROCK2 在调节这些过程中的主要作用，” Kano 教授分享道。“此外，靶向 YAP 蛋白(ROCK 信号的下游效应物)可产生类似的 ECM 重塑和药物渗透性改善。”这些发现凸显了靶向 TGFβ/ROCK2/YAP 信号轴在减轻纤维化屏障和增强胰腺癌药物输送方面的潜力，为改善这种难治性疾病的治疗结果提供了良好的前景。