根据约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心及其彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所和约翰霍普金斯大学药物研发中心的研究，一种通过重新编程免疫细胞来增强抗肿瘤活性的新疗法有助于缩小小鼠难以治疗的前列腺癌和膀胱癌。

该研究于5月3日在线发表在癌症研究协会期刊《癌症免疫学研究》上。

帮助免疫系统识别和对抗肿瘤的免疫疗法彻底改变了许多类型癌症的治疗方法。然而，这些疗法会增加杀肿瘤细胞的免疫细胞(即T细胞)的产生和激活，但对侵袭性前列腺癌和膀胱癌却无效。该研究的资深作者、约翰霍普金斯大学罗伯特·E·迈耶霍夫特聘教授兼肿瘤学副教授杰拉尼·扎里夫博士解释说，肿瘤学领域一直在试图找出原因，以及如何使免疫疗法在这些癌症中发挥更好的作用。扎里夫和他的同事怀疑，被称为巨噬细胞的免疫细胞是罪魁祸首。在某些情况下，巨噬细胞会帮助肿瘤生长并抑制T细胞活性，从而阻碍对癌症的免疫反应。

扎里夫说：“我们工作的重点是将免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞重新编程为抗癌免疫细胞，以增强对免疫疗法和其他标准癌症疗法的治疗反应。”

免疫抑制巨噬细胞依赖于氨基酸谷氨酰胺。扎里夫和他的同事此前证明，如果在实验室环境下培养单核细胞，这种巨噬细胞前体细胞(称为单核细胞)会发育成免疫激活巨噬细胞，前提是这些细胞没有谷氨酰胺。相比之下，如果单核细胞在有谷氨酰胺的环境下培养，它们就会变成免疫抑制巨噬细胞。

扎里夫和他的团队假设，阻止免疫细胞获取谷氨酰胺的药物将使巨噬细胞的平衡转向免疫刺激类型，并有助于缩小肿瘤。研究表明，一种名为6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)的药物可以使肿瘤缺乏谷氨酰胺，从而缩小依赖谷氨酰胺生长的肿瘤。但几十年前，这种药物作为癌症治疗方法的开发就被放弃了，因为它对胃肠道系统也有性，并会引起有害的副作用。

相反，扎里夫使用了一种实验性的谷氨酰胺阻断药物，该药物由研究合著者、约翰霍普金斯大学药物研发中心主任芭芭拉·斯拉舍尔博士和前彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所副主任乔纳森·鲍威尔医学博士开发。这种名为JHU083的药物是一种被称为前体药物的分子，体内的细胞会将其转化为活性药物。具体来说，JHU083只能在肿瘤内部转化为活性的谷氨酰胺阻断形式，从而防止其在身体其他部位引起有害的副作用。研究表明，这种药物可以缩小肿瘤、减少癌症扩散，并提高患有皮肤癌、结肠癌、血癌和脑癌以及某些难治性乳腺癌的动物的生存率。

“芭芭拉·斯拉舍尔和她的团队改变了药物的化学性质，使其可以在整个身体中以无活性状态循环，只有进入癌细胞后才会变得活跃，”扎里夫解释说。“因为活性形式只会释放到癌细胞中，所以你可以给予较低的剂量，从而进一步降低副作用的风险。”

扎里夫和他的同事们发现，JHU083可阻断小鼠前列腺和膀胱肿瘤中谷氨酰胺的使用，从而减少肿瘤生长并引发肿瘤细胞亡。它还将免疫抑制巨噬细胞重新编程为免疫增强巨噬细胞。巨噬细胞本身开始破坏肿瘤细胞。它们还帮助将杀伤肿瘤的T细胞和自然杀伤细胞招募到肿瘤中。添加一种称为检查点抑制剂的免疫疗法(可增强肿瘤中T细胞的活化)并未增强JHU083的效果。扎里夫解释说，这可能是因为JHU083治疗的肿瘤中已经存在如此多的抗肿瘤免疫活性。

“JHU083可能是一种有前途的抗癌疗法，适用于具有免疫抑制巨噬细胞和T细胞过少的肿瘤，”他说。“它也可能是一种有前途的药物，用于治疗对检查点抑制剂无反应的肿瘤。”

扎里夫计划与约翰霍普金斯大学的同事合作，对治疗无效的前列腺癌或膀胱癌患者开展JHU083临床试验，看看它是否能缩小肿瘤并防止转移。他们还想继续研究将JHU083与其他治疗方法结合起来是否能提高其抗肿瘤效果。