如果在前瞻性临床试验中重复，数据表明靶向 HRH1 可能作为一种治疗方法与检查点阻断相结合，以克服免疫治疗耐药性并改善结果，特别是对于先前存在过敏或高血浆组胺水平的患者。

“在寻找可能影响免疫治疗反应的因素时，我们惊讶地发现抗组胺药是过敏反应的介质，与显着改善患者的预后有关，”研究共同负责人 Yi Xiao 博士说，分子与细胞肿瘤学讲师。“仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体 HRH1，可以促进癌细胞的免疫逃避和对免疫疗法的抵抗。”

与改善免疫治疗结果相关的抗组胺药

免疫检查点抑制剂是一种免疫疗法，通过阻断某些调节 T 细胞活性的检查点蛋白来发挥作用，释放 T 细胞以产生抗肿瘤反应并消除癌细胞。检查点阻断为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都同样受益。因此，希望更好地了解导致免疫疗法敏感性或耐药性的因素。

这项研究始于研究人员调查其他常用药物是否可能影响对检查点抑制剂的反应。他们对接受免疫检查点抑制剂治疗的 MD Anderson 患者的临床数据进行了回顾性分析。

在黑色素瘤或肺癌患者中，同时使用靶向 HRH1 的抗组胺药与显着改善的生存结果相关。乳腺癌或结肠癌患者也表现出类似的趋势，尽管由于样本量相对较小，数据没有达到统计显着性。

使用癌症基因组图谱和其他公开的患者癌症数据，该团队还发现肿瘤中 HRH1 的高表达与 T 细胞功能障碍、对检查点抑制剂的不良反应和较差的生存结果相关。

组胺受体作用于肿瘤微环境抑制T细胞活化

根据观察到的相关性，研究人员试图阐明 HRH1 及其配体组胺对免疫反应的可能贡献。

他们发现这两种蛋白质在肿瘤微环境中都升高，但它们似乎并非来自同一来源。HRH1 不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中的某些类型的 TAM 中高度表达，称为 M2 样巨噬细胞，有助于免疫抑制。相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源。

在临床前模型中，通过基因敲除或抗组胺治疗阻断巨噬细胞上的 HRH1 会降低 TAM 的免疫抑制活性，导致 T 细胞活化增加并抑制肿瘤生长。

为了了解 TAM 中的 HRH1 如何影响 T 细胞活性，研究人员研究了巨噬细胞上的其他调节受体。阻断 HRH1 活性会降低 VISTA 的膜定位，VISTA 是一种已知可抑制 T 细胞活化的抑制性受体。此外，阻断 HRH1 导致基因表达的广泛变化，导致从 M2 样特征转变为与 M1 样巨噬细胞一致的更促炎症状态。

机制数据表明，HRH1 在 TAM 中起作用，以驱动细胞进入免疫抑制 M2 样状态，并增加抑制性检查点 VISTA 的膜表达，最终导致 T 细胞功能障碍和抗肿瘤反应受到抑制。

靶向 HRH1 可增强临床前模型中的检查点阻断反应

在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，将抗组胺药与检查点阻断剂结合使用可增强治疗效果并延长生存期，而不是单独使用检查点阻断剂。此外，抗组胺药在临床前模型中获得了与抗 VISTA 抗体治疗相似的反应，目前正在临床试验中对其进行评估。

此外，研究人员使用过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响。诱导过敏后，组胺水平和肿瘤生长相对于对照增加。然而，这些影响可以通过抗组胺药治疗逆转。

同样，研究人员证明了癌症患者的血浆组胺水平与对免疫检查点抑制剂的反应之间存在相关性。这些发现表明，过敏或癌细胞产生引起的组胺水平升高可能有助于抑制抗肿瘤反应。