尽管你可能不了解它们，甚至从未听说过它们，但你体内有无数被称为剪接体的微型机器在努力工作。当你坐下来阅读时，它们会忠实而迅速地将基因中断裂的信息重新组合起来，移除称为“内含子”的序列，这样你的信使RNA 就可以制造出细胞所需的正确蛋白质。
内含子可能是我们基因组最大的谜团之一。它们是 DNA 序列，会中断基因中合理的蛋白质编码信息，需要“剪接”。人类基因组有数十万个内含子，每个基因约有 7 或 8 个内含子，每个内含子都由一种称为“剪接体”的特殊 RNA 蛋白复合物去除，该复合物会切除所有内含子并将剩余的编码序列(称为外显子)剪接在一起。我们基因组中的这种断裂基因系统和剪接体是如何进化的尚不清楚。
在其漫长的职业生涯中，加州大学圣克鲁斯分校分子、细胞和发育生物学杰出教授曼尼·阿雷斯 (Manny Ares) 的使命是尽可能多地了解 RNA 剪接。
“我全心全意地研究剪接体，”阿瑞斯说。“我只是想知道剪接体所做的一切——即使我不知道它为什么这么做。”
在《基因与发育》 杂志上发表的 一篇 新论文中，Ares 报告了有关剪接体的一项惊人发现，该发现可以告诉我们更多有关不同物种的进化以及细胞如何适应内含子这一奇怪问题的信息。作者表明，剪接体在完成 mRNA 剪接后仍保持活性，并可与被移除的内含子进行进一步反应。
这一发现为我们提供了迄今为止最有力的证据，表明剪接体能够将内含子重新插入基因组的另一个位置。此前人们认为剪接体不具备这种能力，但这是“II 组内含子”的共同特征，II 组内含子是剪接体的远亲，主要存在于细菌中。
人们认为剪接体和 II 组内含子拥有共同的祖先，该祖先负责将内含子传播到整个基因组中，但 II 组内含子可以从 RNA 中剪接出来，然后直接重新插入 DNA，而大多数高级生物中发现的“剪接体内含子”需要剪接体进行剪接，人们认为它们不会重新插入 DNA。然而，Ares 实验室的发现表明，剪接体可能今天仍在将内含子重新插入基因组。这是一个值得考虑的有趣可能性，因为重新引入 DNA 的内含子增加了基因组的复杂性，而更多地了解这些内含子的来源可以帮助我们更好地理解生物如何继续进化。
基于一个有趣的发现
生物体的基因由 DNA 组成，DNA 中有四种碱基，即腺嘌呤 (A)、胞嘧啶 (C)、鸟嘌呤 (G) 和胸腺嘧啶 (T)，它们按顺序排列，编码生物指令，例如如何制造人体所需的特定蛋白质。在读取这些指令之前，DNA 会通过转录过程复制到 RNA 中，然后必须先去除 RNA 中的内含子，核糖体才能将其转化为实际的蛋白质。
剪接体通过两步过程去除内含子，导致内含子 RNA 的一端与中间连接，形成一个圆圈，尾巴看起来像牛仔的“套索”。这种外观使它们被命名为“套索内含子”。最近，布朗大学的研究人员在研究这些套索连接位点的位置时发现了一个奇怪的现象——一些内含子实际上是圆形的，而不是套索形状。
这一观察结果立即引起了 Ares 的注意。套索内含子从 RNA 序列中移除后，似乎有某种东西与其发生了相互作用，从而改变了它们的形状，而剪接体是他的主要怀疑对象。
“我认为这很有趣，因为关于内含子从何而来，这是一个很古老的观点，”Ares 说。“有很多证据表明，剪接体的 RNA 部分，即 snRNA，与 II 组内含子密切相关。”
由于剪接体和其远亲 II 组内含子的剪接化学机制非常相似，许多研究人员推测，当自我剪接过程变得太低效，II 组内含子无法可靠地自行完成时，这些内含子的一部分就会进化成为剪接体。尽管 II 组内含子能够直接插入 DNA，但人们认为需要剪接体帮助的剪接体内含子无法插入 DNA。
“我脑子里一直有一个问题没有回答，那就是现代剪接体是否仍然能够将套索内含子插入基因组的某个位置?”阿雷斯说道。“它是否仍然能够完成祖先复合体所做的事情?”
为了开始回答这个问题，Ares 决定研究剪接体是否确实改变了套索内含子，从而去除了它们的尾巴。他的实验室减缓了酵母细胞中的剪接过程，发现在剪接体释放完成内含子剪接的 mRNA 后，它会抓住内含子套索并将其重塑为真正的圆形。Ares 实验室能够重新分析已发表的人类细胞 RNA 测序数据，并发现人类剪接体也具有这种能力。
“我们对此感到很兴奋，因为虽然我们不知道这种环状 RNA 可能起什么作用，但剪接体仍然活跃这一事实表明它可能能够催化套索内含子重新插入基因组，”Ares 说道。
如果剪接体能够将内含子重新插入 DNA，这也将为剪接体和 II 组内含子很久以前拥有共同祖先的理论增添重要依据。
测试理论
现在，阿雷斯和他的实验室已经证明剪接体具有催化能力，可以像它们的祖先一样将内含子放回 DNA 中，下一步是研究人员创造一种人工情况，将 DNA 链“喂给”仍然附着在套索内含子上的剪接体，看看他们是否真的可以让它将内含子插入某处，这将为该理论提供“概念证明”。
如果剪接体能够将内含子重新插入基因组，那么这在人类中很可能是极为罕见的事件，因为人类剪接体的需求量极高，因此没有太多时间处理被移除的内含子。然而，在剪接体不那么繁忙的其他生物体中，内含子的重新插入可能更为频繁。Ares 正与加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程教授 Russ Corbett-Detig 密切合作，后者最近领导了一项系统而详尽的 搜寻工作，该工作在所有含有内含子的物种的现有基因组中寻找新内含子 ，该研究于去年发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。
《国家科学院院刊》上的论文表明，进化史上很久以前的内含子“爆发”事件很可能一次性将数千个内含子引入基因组。Ares 和 Corbett-Detig 目前正在努力人工重现爆发事件，这将使他们深入了解当这种情况发生时基因组如何反应。
阿雷斯表示，他与科贝特-德蒂格的跨学科合作为他们打开了大门，让他们能够真正深入探究有关内含子的一些最大谜团，如果没有他们的专业知识，他们可能无法完全理解这些谜团。
“这是做事的最佳方式，”阿雷斯说。“当你找到一个和你有相同问题但方法、观点、偏见和奇怪想法不同的人时，事情会变得更加令人兴奋。这让你觉得你可以突破并解决像这样非常复杂的问题。”
