大约 90% 的癌症亡是由于转移造成的，也就是说，癌症能够从最初的原发肿瘤扩散到全身(通常是肺、肝和脑)，从而在全身长出新肿瘤。

转移依赖于癌细胞通过不正确地访问存储在我们遗传密码中的各种剧本(包括通常仅在人类发育早期阶段可用的基因程序)来适应全身不同组织环境的能力。

如今，纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究人员正在使用 单细胞测序 技术和复杂的计算工具等创新方法来阐明癌细胞呈现新特征的能力。他们正在将这些发现应用于治疗或预防转移。

在2024 年癌症研究协会 (AACR) 年会上的 全体会议上 ， MSK 斯隆凯特琳研究所计算和系统生物学项目 Dana Pe'er 博士强调了她的实验室与其他实验室之间最近的三项研究合作MSK 斯隆的研究为癌细胞的适应和扩散能力提供了新的线索。

“这里重要的不是基因突变，而是获取通常与其他细胞类型相关的基因程序的能力，包括成年细胞不应该获取的早期发育和胚胎程序，”佩尔博士在一份报告中说。最近的采访。 “我们将细胞运行新程序的这种能力称为&luo;可塑性&ruo;。因此，癌症并不是重新发明轮子，而是重新发明轮子。它利用了用于其他生物学目的的基因程序。”

她指出，总的来说，可塑性并不是一件坏事。它对于早期发育和受伤后的再生很重要。而且身体也有内置的屏障来限制可塑性的范围，使细胞不能胡作非为。

“但在癌症中，这些细胞可能会造成严重破坏，因为它们失去了这些天然屏障，”佩尔博士说，他也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

结直肠癌的可塑性

Pe'er 博士在 AACR 上发表的第一项研究中，她与 MSK医师兼科学家 Karuna Ganesh 博士合作 ，研究晚期结直肠癌患者原发性肿瘤和转移性肿瘤中活跃的基因程序的差异。同时从 31 名患者(此类患者中规模最大)中采集了两种类型肿瘤的样本，其中一些患者接受过化疗，另一些患者未接受化疗。

他们还从患者的细胞中创建了类器官——三维细胞簇，其行为比传统实验室细胞培养物更像人体组织。

研究发现，原发性肿瘤细胞在很大程度上运行仍与肠细胞相关的程序，而转移瘤通常会摆脱其作为肠细胞的传统，并呈现鳞状细胞或神经内分泌细胞的特征，这有助于它们在新的组织环境中侵入和生存，并使得他们对治疗更有抵抗力。研究小组还发现化疗加剧了这些转变。该研究结果 于 2023 年 8 月作为预印本发表 在 bioRxiv 上。

“转移性类器官与原发性肿瘤类器官非常不同，”Pe'er 博士说。 “他们所处的环境也很重要。如果你将转移性类器官放入小鼠肝脏中，它们会以原发性肿瘤类器官无法做到的方式调整自己的身份，因此它们的可塑性要强得多。”

研究小组还发现，一种名为 PROX1的基因 限制了原发肿瘤细胞偏离肠道细胞谱系太远的能力。但当这个因素被去除时，细胞就可以获得更多类型的细胞谱系——科学家称之为非典型细胞谱系。 (由于尚未完全理解的原因，失去 Prox1 限制的转移细胞已经准备好朝这些非规范方向发展。)

“我称之为混合搭配自助餐，”皮尔博士说。 “转移细胞具有将许多不同类型细胞的基因程序结合起来的强大能力，赋予它们新的能力，使它们能够适应自身以利用全身不同的条件和环境。”

胰腺癌的可塑性

Pe'er 博士提出的第二项研究着眼于从一名胰腺癌患者身上收集的大约十几个转移瘤，该患者捐献了自己的身体用于 MSK 斯隆 最后愿望计划的研究。该研究与 MSK 大卫·M·鲁宾斯坦胰腺癌研究中心主任、医学博士兼科学家 Christine Iacobuzio-Donahue合作 ，使用先进的单细胞和计算方法来观察活跃基因程序的差异基因相同的癌细胞(称为克隆)已扩散到体内的不同部位。该研究的结果尚未发表。

“我们看到的是，这些克隆能够适应非常不同环境的压力和代谢需求，”佩尔博士说。 “我们看到它们能够访问不同的基因程序，使它们能够在不同的地方、不同的器官中茁壮成长。”

此外，即使基因不同的癌细胞也倾向于通过访问相同的基因程序来适应特定的情况。

“癌细胞的一个大问题是，&luo;你是否是可塑的?&ruo;一旦你成为了，你就可以获得所有这些不同的特征。环境真正决定了哪些特质最有利，”她说。

例如，她指出，研究表明，转移到腹膜(腹腔内衬的组织)的细胞能够调整其新陈代谢，以利用富含脂质的环境并将其用作能源。