目前尚无治疗方法可以阻止儿童慢性肾病的进展或恢复肾细胞过滤血液的能力。最近，洛杉矶儿童医院萨班研究所的GOFARR 泌尿科器官再生研究和细胞治疗实验室的研究人员发现了了解慢性肾病如何进展的新线索。通过绘制一种称为原发性膜性肾病的慢性肾病的潜在遗传驱动因素，他们寻找可以为儿童开发新疗法指明道路的疾病标记。在《JCI Insight》杂志上发表的一篇论文中，研究小组发现一种意想不到的机制导致肾细胞过滤血液中素的能力丧失。

“我们很清楚各种类型的慢性肾衰竭过程中会发生什么，但我们仍然不知道它发生的确切原因和地点，” CHLA 泌尿学研究研究员Stefano Da Sacco 博士说。资深作者。 “我们的目标是仔细检查任何可能导致肾足细胞衰竭并失去血液过滤能力的潜在机制的分子过程。影响成人的膜性肾病可以作为影响儿童和成人的其他慢性肾病过程的疾病模型。我们在 GOFARR 实验室开发的肾小球平台使我们能够不可知地查询参与疾病进展的不同途径并测量其影响。”

完全不同的罪魁祸首

在膜性肾病中，抗感染自身抗体会破坏肾脏的肾小球结构，该结构含有维持肾脏过滤屏障的特殊足细胞。研究人员模拟了抗磷脂酶 A2 受体 (PLA2R) 抗体引起的膜性肾病。 PLA2R 是约 70% 成人膜性肾病患者体内免疫系统识别的靶抗原。 (另一种抗原，SEMA3B，在罕见的儿科病例中很常见，占膜性肾病患者总数的 1% 至 3%。)由于抗磷脂酶 A2 受体自身抗体与目标 PLA2R 抗原结合，该抗原位于肾足细胞——它们触发一系列事件，导致足细胞损伤，破坏肾小球细胞过滤血液中素的能力。

此前，研究人员认为膜攻击复合物(MAC)是足细胞损伤的唯一驱动因素，抑制它是阻止疾病进展的关键。 GOFARR 研究小组发现，C3a/C3aR 通路中的信号传导在膜性肾病的进展中发挥着关键作用。研究小组在体外和使用上的肾小球组织模型测试了这一见解，表明施用 C3aR 拮抗剂可以保留足细胞过滤血液的能力。当 Da Sacco 博士的团队通过沉默足细胞中的 C3aR 基因来特异性阻断 C3aR 基因通路中的信号传导时，他们观察到该系统保留了过滤能力。但当研究人员阻止 MAC 形成时，足细胞功能不断恶化。

“通过探究分子水平上实际发生的情况，我们发现与我们最初认为的完全不同的途径是原发性膜神经病的主要驱动因素，”凯克医学院泌尿学研究助理教授 Da Sacco 博士说南加州大学。 “我们之前知道这条途径可能会对足细胞造成损害，但没有证实它在膜性肾病中很重要。我们感到有点惊讶，也深受鼓舞。找到导致足细胞衰竭的原因是预防并最终逆转肾脏恶化的一步。我们的患者需要更好的治疗选择。”