辛辛那提大学癌症中心的研究人员将于 4 月 5 日至 10 日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的 2024 年癌症研究协会年会上展示摘要。

药物可提高临床前研究中的辐射有效性

晚期非小细胞肺癌通常会扩散到大脑，国立卫生研究院报告称，患有这些脑转移的患者的中位生存率约为 12 个月。

放射治疗是当前脑转移瘤治疗标准的重要组成部分，但这种治疗面临的挑战包括显着的副作用和克服放射抗性。

由 Debanjan Bhattacharya 博士和 Soma Sengupta 博士领导的研究小组测试了在放射治疗中使用一种名为 AM-101 的大脑渗透性药物是否可以提高放射治疗的有效性。

该药物旨在激活大脑中的 GABA(A) 受体，该受体被发现可以削弱非小细胞肺癌细胞。研究人员首次发现该药物可使脑转移瘤对辐射敏感，并显着提高临床前动物模型的生存率。

加州大学医学院神经病学和康复医学系研究讲师 Bhattacharya 表示：“在接受放射治疗的患者中，GABA(A) 受体激活可以改善肿瘤控制，同时降低放射剂量，从而降低放射治疗的性。” 。

Bhattacharya 表示，这项研究还发现了削弱癌细胞的具体机制，因为激活 GABA(A) 受体的药物会引发线粒体(细胞的能量来源)失调的多米诺骨牌效应，从而诱导自噬(细胞的循环过程)。选择性自噬功能的激活提高了放射治疗的有效性并改善了动物模型中的肿瘤控制。

展望未来，Bhattacharya 表示，这些结果为在不久的将来开始测试 AM-101 联合全脑放射治疗肺脑转移患者的临床试验铺平了道路。

他说：“与单独的全脑放射治疗相比，这种组合的治疗效果有望提高患者的生存率，而单独的全脑放射治疗在大多数情况下是姑息性的，并且反应并不持久。”

靶向多个突变控制细胞系、患者样本中的肿瘤生长

2023 年，大约有 53,000 名人于结直肠癌 (CRC)，许多结直肠肿瘤都存在一种或多种促进其生长的基因突变。

第一作者 Mary Kate Kilroy 表示，Joan Garrett 博士实验室的一组研究人员正在研究 CRC 中同时出现的两种突变(KRAS 和 HER3)。大约 41% 的结直肠肿瘤含有 KRAS 突变，大约 6% 的肿瘤含有 HER3 突变，这两种突变都可以帮助肿瘤不受抑制地加速生长。

经过对公开数据的分析，研究小组发现结直肠癌中 HER3 和 KRAS 突变显着同时出现。

“我们正在研究共同靶向 HER3 和突变型 KRAS 是否会抑制结直肠癌中的肿瘤生长，”加州大学詹姆斯 L.温克尔药学院 Garrett 实验室的博士生 Kilroy 说。

研究人员发现，一种对 KRAS G12D 突变(占 CRC 中 KRAS 突变的 29%)的药物导致细胞系和患者来源样本中 HER3 激活增加。然而，当 KRAS 靶向药物与抑制 HER 蛋白家族的几种不同药物联合使用时，肿瘤细胞的生长会减少。

“未来，我们希望测试一种对 HER3 本身的抗体药物偶联物与 KRAS 抑制剂的组合，并观察是否对肿瘤增殖有影响，”Kilroy 说。 “我们的实验室对这个项目感到非常兴奋，我期待着推动它向前发展。”

研究人员将蛋白质确定为乳腺癌子集的潜在靶点

Garrett 实验室的另一组研究人员研究了一种名为 NMIIA 的蛋白质在具有 PIK3CA 特定基因突变的乳腺癌亚群中促进癌症生长的作用。

摘要第一作者 Wasim Feroz 表示，实验室成员 Samar Alanazi 博士发现 NMIIA 与促进癌症生长的 HER3 蛋白相互作用，并且当用对 HER 蛋白家族的药物治疗肿瘤时，这种相互作用会增强。此外，与 NMIIA 水平较低的患者相比，PIK3CA 突变患者的 NMIIA 水平较高与较差的生存结果相关。

Garrett 实验室的研究生助理 Feroz 说：“NMIIA 的缺失降低了 HER3 蛋白水平和下游信号传导，这表明 NMIIA 可能是促进此类乳腺癌生长的关键因素。”

Feroz 表示，展望未来，该团队计划进一步研究 NMIIA 和 HER3 之间的相互作用，以及抑制 NMIAA 是否可以提高其他对 HER3 和 PIK3 的疗法的有效性。

Feroz 说：“这项研究有望确定新的治疗靶点并改善乳腺癌患者的治疗结果，特别是那些患有 HER2 阳性肿瘤或 PIK3CA 基因突变的患者。” “通过了解推动癌症生长和对当前疗法产生耐药性的潜在机制，这项研究的结果最终可能会导致在临床上开发更有效的治疗方法并更好地管理乳腺癌。”