具有人类基因证据的药物靶点更有可能进行临床转化，从而更快地进入II/III期临床试验或获批上市，这将可能显着降低药物开发成本，推动制药行业的快速发展。目前，全基因组关联研究(GWAS)、全外显子组测序(WES)、全基因组测序(WGS)等遗传数据和技术已经识别并验证了许多与疾病相关的潜在分子靶点。尽管大多数LOF突变会导致疾病风险增加，但仍有一些LOF良性突变可以产生自然的疾病保护，为靶向药物开发提供关键支持。

该综述简要解释了八个有益的 LOF 突变靶点的作用机制，并列出了已上市和在研药物。 PK9 通过 LDLR 调节 LDL-C 水平，目前有两种单克隆抗体(alirocumab、evolocumab)和一种 siRNA(inclisiran)批准并上市用于治疗高脂血症患者。 ANGPTL3通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL)活性来调节LDL-C和TG水平，单克隆抗体evinacumab目前已获批上市，用于治疗HoFH患者。 ASGR1作为调节胆固醇外流和脂肪酸合成的靶点在降脂药物开发方面具有巨大潜力，对ASGR1的药物和技术目前正处于开发阶段。 HSD17B13参与肝脏脂质代谢，是NAFLD/NASH的新兴潜在靶点之一，目前有3种药物处于II期临床阶段(ARO-HSD、ALN-HSD和FOR-6219)。 KHK是果糖代谢的限速酶之一，对NAFLD/NASH、T2D和其他果糖介导的代谢性疾病具有治疗意义，目前有两种药物处于II期临床阶段(ALN-KHK和PF-06835919)。 CIDEB 在维持全身脂质稳态和能量代谢中发挥着重要作用，阻断 CIDEB 表达可能有助于预防或治疗 NASH 及相关疾病，但目前尚无用于此目的的药物处于临床试验中，尽管 Regeneron 已与 Regeneron 合作与 Alnylam 合作开发一种沉默 CIDEB 基因的 siRNA 治疗候选药物。 GPR75 LOF 与预防肥胖有关，预计将成为治疗肥胖及相关并发症的新潜在靶点，Rogenic Elements 目前已与阿斯利康合作开发对 GPR75 的小分子疗法。 INHBE LOF 突变有助于降低腹部肥胖、代谢综合征、冠心病和 T2D 的患病率，Alnylam 已利用其肝脏 KARIA 平台进行对 INHBE 的核酸药物开发。

基于对有益的 LOF 突变靶点的透彻理解和总结，为模拟罕见 LOF 变异的自然疾病保护作用的药物开发提供了新的见解。