人类受到免疫系统的两个分支的保护。先天免疫提供了针对细菌和病的广泛特征的内置防御，而适应性免疫则记住了一个人已经遇到过的单个病原体。疫苗可以让适应性免疫系统了解新的病原体，而无需经历实际的感染。这对人类健康做出了巨大贡献，但需要针对每种主要病原体的特定疫苗。

有些疫苗不仅可以让适应性免疫系统了解特定的病原体，还可以提高我们身体先天免疫细胞的整体惕性。卡介苗疫苗可以教会我们的适应性免疫系统对抗结核病细菌，已被证明可以降低婴儿亡率，而与它对结核病的保护作用无关。这一观察结果可以用“训练有素的免疫”的概念来解释——先天免疫细胞可以在休眠和戒状态之间切换，并且在戒状态下更有效地抵抗感染。

并非每个免疫细胞都需要训练

通过药物或疫苗诱导训练有素的免疫力可以在高感染风险时期提供保护，例如在大手术后或在定制疫苗可用之前的未来大流行期间。然而，训练有素的免疫力在个体之间差异很大，并且尚不清楚谁可以从诱导训练有素的免疫力中受益。

为了调查这个问题，Mihai Netea(拉德堡德大学医学中心)和 Christoph Bock(CeMM 和维也纳医科大学)领导的团队为 323 名健康志愿者接种了卡介苗，并分析了卡介苗对免疫系统的影响。他们发现，诱导经过训练的免疫对于具有休眠先天免疫的个体最为有效，这反映在预测疫苗反应的特征性表观遗传细胞状态中(Moorlag SJCFM、Folkman L、ter Horst R、Krausgruber T 等人。 .2024)。

研究小组根据 BCG 疫苗接种后第 90 天炎症介质的产生是否增加(此时急性反应已经消退，但预计经过训练的免疫力预计会增加)，将 213 人确定为训练有素的免疫应答者，78 人确定为无应答者。坚持下去。经过训练的免疫应答者在接种疫苗之前产生的介质较少，并且比无应答者开始时具有更多的休眠先天免疫细胞。换句话说，非反应者已经具有卡介苗疫苗在反应者中诱导的更高的免疫觉性。

免疫平衡的表观遗传调控

遗传和环境因素都导致了这种变异，但最有趣的差异是在免疫细胞的表观遗传状态中观察到的。表观遗传细胞状态是通过改变染色质可及性来实现的，使基因更容易或更难激活，反映了细胞的调节可塑性及其对环境变化快速反应的能力，使它们成为调节训练有素的免疫力的有力候选者。

事实上，针对卡介苗疫苗接种，训练有素的免疫反应者在涉及先天免疫的基因上获得了开放染色质，而无反应者则携带这种独立于卡介苗疫苗接种的开放染色质，并且在疫苗接种后没有进一步增加。这一发现解释了表观遗传学如何允许免疫细胞在不同水平的免疫戒之间切换，这有助于平衡免疫活动以提供针对病原体的保护，同时避免不必要和有害的免疫反应。

该研究还阐明了先前观察到的皮肤卡介苗接种部位疤痕形成与儿童亡率降低之间的关联。此前，疫苗注射部位形成疤痕被解释为对疫苗产生强烈免疫反应的标志。然而，研究小组的分析提供了另一种解释：疤痕的形成似乎反映了接种疫苗之前的强大免疫力，并且这些人可能会更好地免受独立于卡介苗接种的感染的影响。

增强免疫惕

这些结果不仅为免疫生物学和表观遗传学的作用提供了新的见解，而且指导了未来治疗方法的发展。“我们可以设想一种新的药物，可以故意唤醒休眠的免疫系统，”内特亚说。“老年人可以在计划住院之前增强免疫系统，并且有可能重新激活癌症患者受抑制的免疫系统。一些制药公司已经在寻找方法来诱导训练有素的免疫力，而不必依赖卡介苗疫苗。”

这项新研究为此类努力提供了重要指导。首先，更好地了解训练免疫的生物学途径可能会发现新的治疗靶点。其次，研究表明，此类疗法只可能对具有休眠先天免疫的个体有益，这些个体可以通过染色质分析或功能性免疫测定来识别。第三，在接种疫苗之前，在具有高先天免疫力的个体中没有观察到过度的免疫反应，这对未来经过训练的免疫诱导药物的安全性来说是个好兆头。