西奈山伊坎医学院的研究人员对JAK抑制剂或调节剂在各种细胞类型和组织炎症中的微妙作用有了更深入的了解。他们的研究结果表明，需要一种更精确的方法来潜在地将 JAK 抑制剂的用途扩大到更广泛的过敏和炎症性疾病。有关研究结果的详细信息发表在 2023 年 12 月 21 日的《细胞》杂志上。

JAK1 是体内支持细胞通讯和控制免疫系统的关键蛋白质。它是一组蛋白质的一部分，负责将信号从细胞外部传递到细胞内部。控制 JAK1 活性对于治疗类风湿性关节炎和某些癌症等疾病也很重要。

目前的 JAK 抑制剂可以很好地对抗湿疹等疾病中的炎症，但研究表明需要采取细致入微的方法来调节 JAK 活性以治疗哮喘等疾病。研究人员表示，与主要针对免疫细胞的传统 JAK 抑制剂不同，增强而不是阻断肺神经元中 JAK 活性的潜在转变可能是一种变革策略。

作为这项工作的一部分，一只带有患者特异性 JAK1 基因突变的小鼠揭示了这种突变蛋白如何导致疾病，以及如何将其用于更广泛的治疗用途。研究表明，激活的 JAK1 信号传导具有组织特异性作用，包括在肺感觉神经元中发挥意想不到的免疫调节作用，抑制肺部炎症。

“这可能解释了为什么 JAK1 选择性抑制剂虽然在特应性皮炎方面非常成功，但在哮喘治疗方面却没有取得进展，这意味着 JAK1 信号在不同的细胞类型和组织中具有不同甚至相反的作用，”该研究的主要作者Brian Kim 医学博士说、MTR、FAAD、Sol 和 Clara Kest 皮肤病学教授、研究副主席、伊坎西奈山 Mark Lebwohl 神经炎症和感觉中心主任。

该研究涉及一种JAK1功能获得性 (GOF) 突变，该突变由研究合著者 Stuart Turvey(MBBS、DPHIL、FRCPC)于 2017 年首次报道，来​​自患有以严重湿疹和哮喘为特征的免疫失调和嗜酸性粒细胞增多综合征的患者。JAK1 GOF 突变是编码 JAK1 蛋白的基因发生变化，使其比正常情况更加活跃。这种活动的增加可能会导致免疫反应过度活跃，并可能导致自身免疫性疾病或癌症等健康问题。

“作为一名儿科医生，我开始这项工作时致力于为一个三名成员患有严重湿疹、哮喘和其他过敏症状的家庭寻找诊断和治疗方法。事实证明，他们是世界上第一批被认为具有导致 JAK1 功能获得的基因变化的人，”医学院儿科系免疫学系教授兼加拿大研究主席 Turvey 博士说。儿科精准健康中心，不列颠哥伦比亚省儿童医院和不列颠哥伦比亚大学，加拿大温哥华。“今天的出版物由 Kim 博士和他在西奈山的团队领导，是全球合作转化研究的一个强有力的例子，他们从这个单一的家族开始，现在对人类免疫系统和神经系统之间的相互作用产生了基本的见解。这就是实践中的精准医学。”

Kim 博士和他的团队之前的研究表明，通常负责调节免疫细胞炎症反应的 JAK1 信号传导也存在于神经元中并控制瘙痒感。

在他们的新研究中，博士。Kim 和 Turvey 创造了与患者具有相同基因突变的小鼠，以更好地理解为什么 JAK1 抑制剂对某些过敏和炎症性疾病有效。

在小鼠的肺神经元中，JAK1 突变蛋白通过产生抑制炎症的物质来减少因接触霉菌而引起的炎症。然而，小鼠仍然表现出与原始患者相同的皮肤状况，这表明JAK1信号传导在不同细胞中甚至在身体不同部位的相同细胞类型内具有不同的作用。

“更好地了解身体不同部位的 JAK 信号传导不仅有助于我们发现生物学的新事物，而且还让我们了解 JAK 药物如何在不断发展的创新治疗领域中使用，”Kim 博士说。

接下来，研究人员计划研究 JAK 通路上的其他基因如何也能告知组织特异性疾病模式。“例如，另一种名为 STAT6 的蛋白质位于 JAK1 通路的更下游。特维博士发现这些基因发生突变的患者也会出现类似的过敏症状。然而，这些特定突变是否可以为特定疾病的治疗策略提供信息仍然是一个非常令人兴奋的研究领域，”Kim 博士说。

这篇论文的标题是“感觉神经元促进肺部免疫稳态”。