胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最常见的胰腺癌，预计到 2030 年将成为癌症亡的第二大原因。尽管在改善治疗效果方面取得了进展，但五年生存率仍然很低，仅为 13%。

现在，密苏里大学霍林斯癌症中心的研究人员已经确定了一种有希望的治疗策略。这项研究发表在《细胞亡与分化》杂志上，描述了 HSP70 或热休克蛋白 70 的新作用，并表明同时阻断 HSP70 和一种名为自噬的生存机制可能会减缓胰腺癌的生长。

这是 Barnoud 实验室的首份出版物，该实验室由 Tim Barnoud 博士领导，他于 2021 年底加入 Hollings。该论文的共同第一作者是 Colleen Quaas 博士和 Giulia Ferretti 博士，他们都曾获得 Hollings 的奖学金。Ferretti 是现任 HCC Abney 研究员，而 Quaas 已完成她的 T32 ITOS 奖学金，并将前往北边几个街区的 The Citadel 担任教职。

巴诺德表示，他很感激霍林斯通过资助这些奖学金来培养下一代科学家。这些奖学金不仅为年轻研究人员提供了机会，而且通过提供薪资支持，使他的实验室能够将更多资金投入到研究中。

夸斯指出，这项调查需要实验室以及霍林斯癌症中心其他实验室每个人的大量研究努力和合作。

“这涉及很多技术，而该奖学金的好处之一是，我们能够获得资金使用许多真正尖端的技术——例如，使用活细胞视频显微镜实时研究线粒体动力学——并在小鼠模型中开展我们抑制剂的所有临床前功效研究。我们很幸运，在霍林斯，我们所有人都能合作，并且能够很好地合作，”她说。

为什么 HSP70 对癌症很重要?

细胞在受到压力时会利用热休克蛋白 (HSP)。这些 HSP 充当“伴侣”，确保其他蛋白质正确折叠，以便在面临压力环境时发挥作用。

巴诺德解释说，由于癌细胞以异常快的速度生长和分裂，它们一直处于压力状态，包括缺乏生长所需的氧气和营养物质的情况。

因此，它们产生的 HSP70 比正常细胞多得多。尽管人们对 HSP70 在癌细胞中的作用仍一无所知，但研究人员还是将注意力集中到将其作为治疗靶点上。

在费城威斯塔研究所从事博士后研究期间，巴诺德发现肿瘤细胞(包括胰腺癌细胞)的线粒体中 HSP70 含量特别高。线粒体是细胞的“发电厂”，为细胞提供生存所需的能量。然而，正常细胞的线粒体中并没有出现 HSP70。

“这非常令人惊讶。但这些发现让我们提出了一个简单的问题：HSP70 在癌细胞的线粒体中起什么作用?”Barnoud 说。

巴诺德在霍林斯的实验室里开始寻找答案。

线粒体动力学是调节细胞内线粒体大小、形状和位置的过程，与胰腺癌的进展和转移有关。然而，调节线粒体动力学的机制仍未完全了解。

Barnoud 实验室发现，用小分子抑制剂抑制 HSP70 会削弱一种名为 DRP1 的蛋白质的功能，而这种蛋白质对于线粒体的健康和完整性至关重要。受损线粒体的积累反过来会导致癌细胞亡。

然而，HSP70 抑制的另一个后果是线粒体中活性氧和氧化应激的积累，这可以激活细胞中一种名为 AMPK 的关键代谢传感器。反过来，AMPK 激活会触发一种名为自噬的生存机制，癌细胞经常利用这种机制来对抗各种压力，包括化疗。

Barnoud 说：“自噬是胰腺癌细胞存活的一种有趣方式，因为细胞本质上是通过&luo;自我吞噬&ruo;来获取重要生物过程所需的关键营养素。”

“令人着迷的是，阻断 HSP70 可以使这种自我消耗过程超速运转，从而使胰腺癌细胞能够承受我们施加的压力，”费雷蒂说。

研究小组发现，阻断自噬可提高 HSP70 抑制的效果，并减缓小鼠胰腺肿瘤的生长。与其他癌症一样，研究表明，多方面的干预更为有效。

“我们故事令人兴奋的部分是，有一种经 FDA 批准的药物可以阻止自噬。现在，更有效的自噬特异性抑制剂目前正在进行胰腺癌临床试验，”Barnoud 说。“实验室的长期目标是将第一种小分子 HSP70 抑制剂推向临床，我们希望这将有助于对抗胰腺癌，但也可能有助于对抗其他对 HSP70 上瘾的癌症。”