当使用一种名为 ESI1 的新型蛋白质功能抑制剂治疗时，模仿多发性硬化症 (MS) 症状的小鼠和实验室制备的人类脑细胞都表现出再生保护健康轴突功能的重要髓鞘涂层的能力。

这一突破于 2024 年 5 月 2 日发表在《细胞》杂志上，似乎克服了长期以来困扰先前尝试逆转一种神经损伤的困难，这种神经损伤会剥夺多发性硬化症患者的运动控制能力，并随着年龄的增长逐渐削弱许多人的认知功能。

“目前，尚无有效疗法可以逆转多发性硬化症等严重脱髓鞘疾病中的髓鞘损伤，”通讯作者、辛辛那提儿童医院顶级脑研究专家Q. Richard Lu 博士说道。“这些发现意义重大，因为它们提供了新的治疗途径，有可能将治疗重点从仅仅控制症状转移到积极促进髓鞘的修复和再生。”

通过清除障碍来促进康复

推动新发现的一个关键见解是观察到多发性硬化症 (MS) 损伤的大脑区域仍然拥有修复髓鞘损伤所需的一种细胞，但这种疾病会激活其他细胞类型和信号，这些细胞和信号结合起来抑制修复功能。

大脑中的这些有用细胞被称为少突胶质细胞，它们负责产生髓鞘，髓鞘包裹着神经细胞中像电缆一样的部分，也就是轴突，就像电线外面的塑料绝缘层一样。当保护性髓鞘受损时，无论是由于疾病还是年龄的磨损，神经信号都会被破坏。根据受损神经的通向何处，这种破坏可能会影响运动、视觉、思维等。

本质上，研究小组找到了一种解除沉默的修复过程的方法，让少突胶质细胞 (OL) 自由地完成它们的工作。

确定修复沉默过程中涉及的基因变化和信号，并找到可以逆转沉默的小分子化合物是一项复杂的任务。该项目历时五年，有四位共同第一作者和 29 位共同作者参与，他们来自辛辛那提儿童医院、辛辛那提大学以及包括澳大利亚、中国、德国、印度、新加坡和英国大学在内的 14 所其他机构。

研究团队的主要发现包括：

确定阻止多发性硬化症中髓鞘生成的机制

对保存的尸检组织进行分析表明，MS 病变内的 OL 缺乏一种名为 H3K27ac 的激活组蛋白标记，同时高水平表达另外两种与沉默基因活性相关的抑制性组蛋白标记 H3K27me3 和 H3K9me3。

找到一种可以逆转沉默的化合物

研究小组仔细研究了数百种已知靶向酶的小分子库，这些酶可以改变基因表达并影响沉默的 OL。研究小组确定化合物 ESI1(表观遗传沉默抑制剂-1)的效力几乎是他们考虑的任何其他化合物的五倍。

这种化合物使 OL 中所需的 H3K27ac 组蛋白标记水平增加了三倍，同时大幅降低了两种抑制性组蛋白标记的水平。此外，这项研究还揭示了 ESI1 促进细胞核内产生特殊无膜调节枢纽(称为“生物分子凝聚物”)的新方式，这些枢纽可控制脂肪和胆固醇水平。这些枢纽充当中心点，促进制造髓鞘(神经纤维的重要组成部分)所需的必需脂肪和胆固醇的产生。

在小鼠和实验室培养的人体组织中展示其益处

在老龄小鼠和模仿 MS 的小鼠中，ESI1 治疗促进了髓鞘的产生并改善了丧失的神经功能。测试包括跟踪基因激活、测量围绕轴突的微观新髓鞘，并观察接受治疗的小鼠在水迷宫中导航的速度更快。

然后，研究小组在实验室培养的人类脑细胞上测试了这种治疗方法。研究小组使用了一种脑类器官，即髓鞘类器官，这种器官比完整的大脑要简单得多，但仍能产生复杂的髓鞘细胞。研究报告称，当这些类器官暴露于 ESI1 时，这种治疗方法会延长髓鞘细胞的髓鞘。

启示和下一步行动

在几种主要的神经退行性疾病中，多发性硬化症是最常见、最广为人知的一种。卢说，这项新发现可能会激发一种阻止这些疾病退行性影响的新方法。

髓鞘再生治疗也可能有助于大脑和脊髓损伤患者的恢复。

但这项研究最深远的意义在于，有可能利用 ESI1 或类似化合物来减缓甚至逆转衰老过程中经常发生的认知能力丧失。卢说，许多研究表明，髓鞘损失是与年龄相关的认知功能丧失的一个因素。

然而，还需要更多的研究来确定是否可以开展人体临床试验来评估 ESI1 作为潜在治疗方法的效果。例如，可能需要通过调整剂量、治疗持续时间或在特定时间窗口使用“脉冲疗法”来调节 ESI1 的效果。还需要更多的研究来确定是否可以从头设计出比 ESI1 更有效的化合物。

“这项研究只是一个开始，”卢说。“在发现 ESI1 之前，大多数科学家认为 MS 中的髓鞘再生失败是由于前体细胞发育停滞所致。现在我们展示了一个概念证明，即逆转受损大脑中存在的 OL 中的沉默活动可以实现髓鞘再生。”