约翰内斯古腾堡美因茨大学 (JGU) 的一组研究人员发现了一种导致阿尔茨海默病患者线粒体功能障碍的机制，该机制导致大脑能量供应减少。“这种影响归因于一种以前从未报道过的 RNA 修饰，”JGU 制药和生物医学科学研究所的 Kristina Friedland 教授说。她与同事 Mark Helm 教授合作指导了相关研究。他们的研究结果有助于更好地了解阿尔茨海默病的病理生理学。美因茨大学医学中心、分子生物学研究所 (IMB)、洛林大学和维也纳医科大学的团队也参与了这项研究。相关论文发表在《分子精神病学》上。

受到功能障碍影响的“细胞动力源”

线粒体通常被称为细胞的“发电厂”，是细胞内的细胞器，负责为全身尤其是大脑提供能量。大脑 95% 的能量依赖于线粒体中的葡萄糖代谢。人们早就知道，葡萄糖代谢受损发生在阿尔茨海默病的早期阶段。这种损伤是由于衰老过程和淀粉样蛋白的积累引起的线粒体功能障碍。

通过一系列反应(称为呼吸链)，三磷酸腺苷 (ATP) 形式的能量源在粒线体内膜中形成。参与这一过程的蛋白质超过一千种，它们从细胞核运输到线粒体。“但也有一些蛋白质是由线粒体自己合成的。其中一种是呼吸链复合体 I 的亚基 ND5，”Kristina Friedland 教授解释说。一种名为 NADH 的物质将电子提供给复合体 I，复合体 I 将这些电子转移到泛醌，从而产生泛醇。在此过程中，四种蛋白质从基质泵入膜间隙。ND5 在这一过程中起着重要作用，该亚基的线粒体编码基因的任何突变都可能导致严重的线粒体疾病，例如 Leigh 综合征。

已经证明，提供合成这种蛋白质的指令的 mRNA 可以发生甲基化。在体细胞中，mRNA 携带遗传信息，并与 tRNA 一起负责将其翻译成蛋白质。mRNA 的甲基化会导致其化学结构发生变化，使其无法再与 tRNA 正确相互作用。“合成过程受到破坏，形成的亚基 ND5 蛋白质更少，而亚基 ND5 与复合物 I 至关重要，因为整个过程始于呼吸链，”弗里德兰补充道。

TRMT10C 酶引起甲基化，从而抑制 ND5 的合成

美因茨大学制药和生物医学科学研究所的 Friedland 和 Helm 团队能够证明，一种名为 TRMT10C 的酶会诱导这种甲基化，从而抑制 ND5。研究人员在合适的细胞模型以及阿尔茨海默病患者的大脑中观察到 ND5 亚基蛋白质的生物合成受到抑制。

正如作者在《分子精神病学》杂志上发表的文章中所述：“因此，本文首次证明，TRMT10C 诱导的 ND5 mRNA 的 m 1 A 甲基化会导致线粒体功能障碍。我们的研究结果表明，这种新发现的机制可能与 Aβ 诱导的线粒体功能障碍有关。”该研究由合作研究中心 / Transregio 319“RMaP：RNA 修饰和加工”资助。