根据 I/II 期 KRYSTAL-1 试验的汇总结果， KRAS G12C 抑制剂阿达格拉西与抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的组合在KRAS G12C突变的转移性结直肠癌(CRC) 患者中显示出良好的抗肿瘤效果德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员报道。

今天，医学博士、博士 Scott Kopetz在美国癌症研究协会 (AACR) 2024 年年会上的全体会议上介绍了这些研究结果。消化内科肿瘤学教授兼转化整合副总裁，并发表在AACR 杂志Cancer Discovery上。

靶向治疗组合的疾病控制率为85.1%，总体缓解率为34%，肿瘤缓解中位持续时间为5.8个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月，中位总生存期 (OS) 为 15.9 个月。

根据第一阶段试验的初步结果，美国食品和药物管理局 (FDA) 授予该组合突破性疗法称号。

“ KRAS突变结直肠癌患者的这一群体面临着较差的预后，目前还没有有效的靶向治疗，”Kopetz说。 “因此，我们有希望看到这种组合在反应率和疾病控制持续时间方面显示出具有临床意义的益处，并且具有非常令人鼓舞的安全性。”

KRYSTAL-1 是一项多中心 1/2 期试验，测试阿达拉西单独使用或与其他抗癌疗法联合治疗KRAS G12C突变的转移性实体瘤患者的安全性和有效性。在 AACR 上发表的这两个队列中，阿达格拉西加西妥昔单抗的组合显示出抗肿瘤活性，并且在既往治疗的KRAS G12C突变转移性 CRC 患者中具有良好的耐受性，满足其安全性和客观缓解率的主要终点。

KRAS G12C突变发生在大约 3-4% 的 CRC 患者中，并且在接受标准护理化疗时与较短的 PFS 和 OS 相关，这凸显了一个关键的未满足的需求。

Adagrasib 是一种选择性、不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，可以穿透中枢神经系统，之前已被证明对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC) 和未经治疗的脑转移患者有效。同样的审判。 FDA 加速批准阿达格拉西用于治疗某些晚期KRAS G12C突变 NSCLC患者，继续批准取决于验证性试验中验证的临床益处。

阿达格拉西单一疗法在KRAS G12C突变的 CRC患者中显示出有限的活性，并且一些 CRC 患者通过表皮生长因子受体 (EGFR) 介导的 MAPK 信号通路的重新激活对 KRAS G12C 抑制剂治疗产生耐药性。临床前数据表明，用 EGFR 抑制剂双重阻断 KRAS G12C 可以帮助克服这种耐药性，从而对阿达格拉西和西妥昔单抗进行评估。

该研究纳入了 94 名接受过严格治疗的患者，这些患者患有不可切除或转移性KRAS G12C突变的 CRC，但治疗选择有限。参与者的平均年龄为 57 岁，其中 53% 为女性。

所有患者都经历了与之前关于这两种药物的安全性报告一致的副作用，其中 72.3% 的患者经历低度不良事件，27.7% 的患者经历更中度的不良事件。分别有 28 名 (29.8%) 和 6 名 (6.4%) 患者减少了阿达拉西和西妥昔单抗的剂量。八名患者 (8.5%) 由于副作用而停止使用西妥昔单抗，但没有人导致阿达拉西停药。

进一步的探索性分析显示，83 名患者中有 69 名的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中检测到基线KRAS G12C突变，配对肿瘤样本之间的一致性为 83%。这凸显了液体活检未来可能被用作对最有可能对联合方案反应良好的患者进行分层的一种手段。

Kopetz 说：“这些结果表明，这种联合治疗应被视为不可切除或转移性KRAS G12C突变 CRC患者的晚期治疗。”

Kopetz 指出，该组合现已得到国家综合癌症网络 (NCCN) 指南的推荐，并且 III 期试验目前正在进行中。