圣裘德儿童研究医院和丹娜法伯癌症研究所的科学家合作发现了四种控制间大细胞淋巴瘤 (ALCL)(一种侵袭性癌症)特性的蛋白质。这些蛋白质包含一个核心调节回路(CRC)，令人惊讶的是，该回路包含失调的信号蛋白。对这种淋巴瘤建立 CRC 可以让研究人员深入了解可能成为未来治疗目标的潜在弱点。研究结果发表在今天的 《细胞报告医学》杂志上。

“长期以来，人们都知道信号通路的突变会驱动致癌转化和肿瘤进展，”资深共同通讯作者 Mark Zimmerman 博士说，他目前就职于 Foghorn Therapeutics，此前曾在丹纳法伯癌症研究所和波士顿儿童医院工作。 “我们的新结果表明，在这种侵袭性 T 细胞淋巴瘤中，异常信号通路激活与基因表达失调之间存在机制联系，而基因表达失调是这些肿瘤细胞的标志。”

ALCL 患者肿瘤和模型显示出一种称为信号转导子和转录激活子 3 (STAT3) 的蛋白质的显着失调。 STAT3 是一种信号蛋白，可整合其他蛋白质的信息，充当转录因子(一种参与调节遗传信息从 DNA 复制到信使 RNA 的蛋白质)。

“我们发现信号蛋白 STAT3 的失调对于强化 ALCL 癌症身份至关重要，” 圣裘德计算生物学系的共同通讯作者Brian J. Abraham博士 说。 “一个健康的细胞有一个由几个主要监管机构组成的&luo;董事会&ruo;，STAT3 从部门负责人&luo;晋升&ruo;为正式董事会成员，拥有授予的所有权利和权力。”

在它控制的基因中，STAT3 会增加蛋白质 MYC 的表达，众所周知，该蛋白质与癌症有关。几乎每个测试的 ALCL 细胞系都显示出 STAT3 或向 STAT3 发出信号的蛋白质突变，导致 STAT3 始终处于“开启”状态并指导基因表达，通过其靶标促​​进细胞永久生长。

这些发现对治疗具有重要意义，因为对 STAT 家族蛋白和其他通过 STAT3 发出信号的蛋白的药物已经存在。

寻找所有 ALCL 亚型的核心调控回路

“调节致癌基因表达程序的转录因子和蛋白质正在成为癌症治疗最直接、最有效的靶点，”第一作者、丹纳法伯癌症研究所和波士顿儿童医院的 Nicole Prutsch 博士说。 “STAT3 已经是 ALCL 中公认的转录激活因子，但我们的研究发现了一个被 STAT3 劫持的核心转录调节电路，可驱动 ALCL 细胞生长所必需的基因。”

STAT3 劫持了构成 CRC 的三个转录因子：BATF3、IRF4 和 IKZF1。尽管它们缺乏任何致癌突变，但它们均在 ALCL 细胞中高水平表达。它们还被DepMap 联盟基因敲除研究确定为潜在漏洞 。当科学家们降低任何这些蛋白质的表达时，癌细胞的生长就会显着减少，这证明了结直肠癌的中心地位。

“据我们所知，这是对 ALCL 确定的第一个核心监管回路，”Abraham 说。在已知的两种主要分子 ALCL 亚型中，间淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性的生存率为 80%，而 ALK 阴性的生存率为 48%。与这些差异相反，研究人员发现这两种类型都依赖于相同的 CRC。

“ALCL 代表了具有不同临床行为的多种 T 细胞淋巴瘤，”Prutsch 说。 “虽然 ALK 阳性病例对 ALK 抑制剂反应良好，但 ALK 阴性 ALCL 具有高度侵袭性，且靶向治疗选择有限，这凸显了对新治疗策略的迫切需要。”

为了了解亚型之间的差异并发现潜在的漏洞，研究人员绘制了称为超级增强子的 DNA 和蛋白质的特殊复合物。已知这些转录调控元件簇会紧密影响基因表达。在癌症中，超级增强子可以在维持癌症的恶性肿瘤特性方面发挥作用。

科学家们发现，ALCL 之间不同的超级增强子会在 ALCL 肿瘤和模型中突出显示相同的 CRC。

亚伯拉罕说：“核心调节回路似乎在历史上被视为不同疾病的疾病中是常见的。” “无论 ALCL 细胞是 ALK 阳性还是 ALK 阴性，它都依赖于该电路的表达和正反馈来保持 ALCL。”

潜在的脆弱性突出了治疗机会

了解 CRC 在这种癌症中的核心作用对于治疗具有重要意义。对 STAT 家族蛋白和其他通过 STAT3 发出信号的蛋白的药物已经存在，但它们取得的成功有限，特别是在 ALK 阴性疾病中。了解 CRC 及其与 STAT3 的相互作用可能有助于开发新的治疗方法和联合策略。

Prutsch 说：“我们的研究结果揭示了核心调控电路成员与 STAT3 之间的重要关系，这强调了利用这些连接的治疗方法的潜力，并为开发 ALK 阴性 ALCL 的新疗法提供了有吸引力的选择。”

研究中使用的相同方法也可能为理解和寻找其他恶性肿瘤中没有明显驱动突变的漏洞提供一条途径。