与焦虑相关的疾病会对受影响个体的心理健康和生活质量产生深远的影响。了解引发焦虑的神经回路和分子机制有助于开发有效的靶向药物治疗。Delta 阿片受体 (DOP) 位于大脑中与情绪调节相关的区域，在焦虑的发展中发挥着关键作用。多项研究已证明 DOP 激动剂(选择性结合 DOP 并模仿天然结合化合物效果的合成化合物)对多种行为障碍具有治疗作用。其中一种选择性 DOP 激动剂 KNT-127 已被证明可以在动物模型中发挥“抗焦虑”或减轻焦虑的作用，且副作用极小。然而，其作用机制尚不清楚，从而限制了其广泛的临床应用。

为了弥补这一差距，日本东京理科大学的 Akiyoshi Saitoh 教授与 Ayako Kawaminami 女士及其团队在小鼠身上进行了一系列实验和行为研究。Saitoh 教授在解释他们工作背后的基本原理时说：“目前还没有 δ 阿片受体 (DOP) 介导的治疗药物。DOP 可能通过不同于现有精神药物的作用机制发挥抗抑郁和抗焦虑作用。因此，DOP 激动剂可能对治疗对现有治疗无效的难治性精神疾病有用。” 他们的研究于 2023 年 12 月 29 日发表在Neuropsychopharmacology Reports上。

从大脑的“前边缘皮质”(PL)投射到“杏仁核基底外侧核”(BLA)区域的神经元网络与抑郁和焦虑样症状的发展有关。研究小组此前已表明，KNT-127 可抑制 PL 区谷氨酸(一种关键神经递质)的释放。基于此，他们假设 KNT-127 激活 DOP 会抑制谷氨酸能传递并减弱 PL-BLA 介导的焦虑样行为。为了验证这一假设，他们开发了一种“光遗传学”小鼠模型，在小鼠的 PL-BLA 区域植入光响应，并利用光刺激激活神经回路。此外，他们继续评估 PL-BLA 激活对先天性和条件性焦虑样行为的作用。

他们使用高架十字迷宫(EPM)测试来评估小鼠的行为焦虑，该测试由位于中央开放区域相对两侧的两个张开臂和两个闭合臂组成。值得注意的是，与对照组相比，PL-BLA 激活的小鼠在迷宫的中心区域和张开臂中花费的时间更少，这与先天的焦虑样行为一致。接下来，研究人员通过将动物暴露在足部电击下并在第二天将它们放置在同一个电击室中而不将它们再次暴露在电流中来评估它们的条件性恐惧反应。他们记录了动物的僵硬反应，这反映了恐惧。值得注意的是，PL-BLA 激活的动物和对照动物表现出相似的行为，这表明不同的神经通路控制着先天的焦虑样行为和条件性恐惧反应。

最后，他们使用 EPM 测试检查了 KNT-127 治疗对小鼠焦虑样行为的影响。值得注意的是，与对照组相比，用 KNT-127 治疗的动物在迷宫的张开臂​​和中央区域花费的时间百分比有所增加。这些研究结果表明，KNT-27 可以减少由 PL-BLA 通路特异性激活引起的焦虑样行为。

总体而言，该研究揭示了 PL-BLA 神经元轴在调节先天焦虑中的作用，及其在 DOP 介导的抗焦虑作用中的潜在功能。需要进一步的研究来了解精确的潜在分子和神经元机制，以开发对 PL-BLA 途径中的 DOP 的新疗法。

Saitoh 教授强调了他们的工作的长期临床应用，他表示：“本研究重点关注的大脑神经回路在人类中是保守的，而人脑成像研究表明，PL-BLA 区域在患有以下疾病的患者中过度活跃：抑郁症和焦虑症。我们乐观地认为，使用 DOP 靶向疗法抑制该大脑区域的过度活动可以对人类产生显着的抗焦虑作用。”