基因编辑技术可以彻底改变遗传疾病的治疗，包括那些影响线粒体的细胞结构，线粒体产生所有个体活细胞正常运作所需的能量。线粒体DNA (mtDNA) 的异常可能导致线粒体遗传病。

哺乳动物 mtDNA 的靶向碱基编辑是建模线粒体遗传疾病和开发潜在疗法的强大技术。可编程脱氨酶由定制 DNA 结合蛋白和核碱基脱氨酶组成，可实现精确的 mtDNA 编辑。

用于基因组编辑的可编程脱氨酶有两种类型：胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器，例如DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑器(DdCBE)和转录激活子样效应器(TALE)连接的脱氨酶(TALED)。这些编辑器与线粒体基因组中的特定 DNA 位点结合并转换碱基，从而在 DNA 复制或修复过程中实现靶向胞嘧啶到胸腺嘧啶(C 到 T)或腺嘌呤到鸟嘌呤(A 到 G)的转换。然而，当前的基因编辑方法有许多局限性，包括使用 TALED 时进行数千次脱靶 A 到 G 编辑。

因此，韩国大学的研究人员设计了 TALED，以提高 A 到 G 的编辑精度。值得注意的是，在 Hyunji Lee 副教授及其合作者进行的这项突破性研究中，研究人员成功开发了世界上第一个使用工程 TALED 实现 A 到 G 线粒体 DNA 编辑的动物模型。他们的研究发表在2024 年 1 月 4 日的《细胞》杂志第 187 卷第 1 期上。

为了克服意外 RNA 编辑的限制，研究人员修改了 TadA8e 中的底物结合位点(TALED 中的脱氧腺嘌呤脱氨酶区域)，并开发了具有微调脱氨酶活性的 TALED 变体。当被问及对工程 TALED 的评论时，Assoc。Lee 教授表示：“为了解决传统使用的 TALED 的局限性，我们创建并评估了 209 种 TALED 变体。每个变体都用其他 19 个氨基酸残基之一替换了目标蛋白质中底物结合袋附近的 11 个氨基酸残基之一。”

研究结果表明，工程化 TALED 显着减少了 99% 以上的脱靶 RNA 编辑。工程化的 TALED 还最大限度地减少了 mtDNA 和旁观者编辑中的脱靶突变(在编辑过程中，在特定目标位点靠近目标位点的基因组位置发生的意外变化)。与原始 TALED 相比，这些工程化 TALED 没有表现出性。它们也没有导致小鼠胚胎发育停滞。

因此，研究人员培育出携带与 Leigh 综合征(一种线粒体遗传病)相关的致病性 mtDNA 突变的小鼠。生成的小鼠心率降低，这是预期的疾病结果。

更精确地编辑线粒体 DNA 的能力为研究和治疗其他线粒体遗传疾病开辟了途径。该研究符合个性化医疗的更广泛趋势，为具有特定线粒体遗传变异的个体带来希望。

随着第一个基于基因编辑技术的治疗方法于 2023 年获得 FDA 批准，Lee 教授的研究暗示了线粒体基因编辑技术在未来可能获得类似的认可。全球约有五千分之一的人患有线粒体遗传病，这项技术可能会在未来五到十年内带来变革性的治疗方法。

在小鼠中纠正线粒体 A 至 G 的成就不仅凸显了新型基因编辑方法的功效，而且标志着向开发批准的线粒体遗传病治疗方法迈出了重要一步。这项研究的影响超出了实验室范围，有望在现实世界中得到应用，从而彻底改变医疗保健并改善受线粒体疾病影响的人们的生活。

“我研究的最终目标是治疗由 mtDNA 突变引起的疾病，并帮助成千上万受此类疾病影响的人，” Assoc 总结道。李教授。事实上，这项研究可能会彻底改变遗传性疾病的临床治疗方式，同时也有助于开发更安全、更可靠的基因操作方法。