根据癌症研究协会期刊《癌症免疫学研究》上发表的一项新研究，一种新发现的遗传标记可能会预测哪些患者可能会对迄今为止缺乏此类工具的癌症类型的免疫疗法产生反应。

由匹兹堡大学研究人员领导的这项研究发现，具有大量难以检测的遗传密码重排(称为基因内重排(IGR)负担)的肿瘤可能对免疫治疗有更好的反应。这些发现可能为乳腺癌、卵巢癌、食道癌和子宫癌等癌症患者做出更精确的治疗决策铺平道路。

“免疫疗法是癌症治疗的重大突破，但只有一小部分患者有良好的反应。问题是，我们如何识别这些患者?”资深作者、皮特大学和UPMC 希尔曼癌症中心的病理学副教授、医学博士、博士晓松 (Johnathan) Wang 说。 “基因测试可以很好地预测黑色素瘤和肺癌的免疫治疗反应，但它们在其他一些癌症中效果不佳。为了帮助填补这一空白，我们开发了一种新方法，可以分析癌症基因组中一类隐藏的或神秘的重排。”

正确识别哪些患者会对免疫疗法产生反应，哪些患者不会对免疫疗法产生反应至关重要，因为这些免疫增强治疗可能会导致严重的免疫相关副作用，甚至可能加速某些患者的癌症进展。

识别免疫治疗反应者的一种方法是观察癌细胞 DNA 中简单突变的数量，称为肿瘤突变负荷 (TMB)。由于癌细胞源自体内的健康细胞，因此它们经常在免疫系统的雷达下飞行。当癌症有很多简单突变，或者TMB较高时，它们就更加显眼，因此T细胞可以更好地识别和消灭这些恶性细胞。正是这些 TMB 较高的肿瘤使患者成为免疫治疗的良好候选者，但该测试仅适用于高度突变的癌症，例如黑色素瘤和肺癌。

为了寻找一种可以预测其他癌症免疫治疗成功的新遗传生物标志物，Wang 和他的团队使用国际癌症基因组联盟的大型数据库分析了 1,000 多个癌症基因组，涵盖多种癌症类型。他们首次表明，测量 IGR 的总体负担有可能预测某些类型癌症的免疫细胞浸润和免疫治疗反应。

IGR 是细胞遗传密码或基因组在基因内的神秘结构重排的结果。在这个类比中，如果基因组由百科全书表示，并且基因是一个条目，则 IGR 负担是条目内整个段落的重复、删除或重新定位的数量。相比之下，TMB 就像简单拼写错误的数量，或者被一个或几个字母拼错的单词的数量。

Wang 解释说：“TMB 测量简单突变，已得到深入研究，而 IGR 则代表癌症遗传学的阴暗面，因为这些畸变是神秘的且难以研究。”

Wang 和他的团队首先研究了不同肿瘤类型中 IGR 和 TMB 之间的关系。他们发现，TMB 高的癌症，如黑色素瘤和肺癌，IGR 负担低。反之亦然，乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和食管癌的 TMB 相对较低，但 IGR 负担较高。

高 IGR 负荷或高 TMB 与 T 细胞炎症指标升高相关，表明任一类型遗传异常水平升高都使免疫细胞更容易识别并可能摧毁癌症。

Wang 说：“我们的研究结果表明存在两类不同的癌症：一类是由简单突变驱动的，即 TMB 主导型，另一类是由基因内重排驱动的，即 IGR 主导型。” “这向我们表明，由于 TMB 较低而没有资格接受免疫治疗的患者，如果 IGR 负担较高，则仍可能从治疗中受益。”

为了检验高 IGR 负荷与 IGR 为主的癌症的免疫治疗反应相关的假设，研究小组检查了接受免疫治疗药物 durvalumab 治疗的食管癌患者的临床试验数据集。事实上，IGR 负担较高的患者反应更好，而疾病复发的患者 IGR 负担往往较低。