除生殖细胞外，我们体内的每个细胞中的每条染色体都有两个副本。和卵细胞包含每条染色体的单个副本，其中包含来自我们父母的独特基因组合，这是赋予我们后代遗传变异性的进化技巧。和卵子是在减数分裂过程中产生的，在这个过程中，具有两个染色体拷贝的细胞将其染色体数量减少到一个。为了使减数分裂发挥作用，两条染色体必须完美对齐并交换正确数量的遗传信息。任何偏差都会使生育能力面临风险。
联会复合体 (SC) 是一种类似拉链的蛋白质结构，可将两条亲本染色体首尾相连并锚定在一起，以促进成功的基因交换。未能调节这种交换是人类与年龄相关的不孕症的主要原因，并可能损害整个生命树的生育能力。人类、真菌、植物、蠕虫和任何有性繁殖的物体都使用 SC 来制造生殖细胞，称为配子。尽管它很重要，但我们不了解 SC 内的蛋白质如何调节染色体相互作用，因为这种多步骤过程发生在内脏器官中，并且不可能在实验室中重现。
在一项新 研究中，犹他大学生物学家开发了一种方法来阐明线虫中 SC 复杂的相互作用 。 作者确定了三个指导染色体相互作用的蛋白质片段，并确定了它们相互作用的位置。他们的新颖方法使用了一种称为遗传抑制筛选的技术，该技术可以作为研究抵抗传统结构分析的大型细胞组装体的蓝图。
“这是一种锁定细胞系统的方法，这些系统太&luo;松散&ruo;，无法使用依赖结晶的方法，”该研究的资深作者、大学生物学副教授奥弗·罗格(Ofer Rog)说。“细胞中的许多相互作用都是松散地结合在一起的。问题是你无法在电子显微镜下观察它，因为没有什么是足够稳定的——一切都在不断移动。我们的方法甚至可以让你研究相对较弱或短暂的相互作用。”
该 研究于 2023 年 12 月 6 日发表在《国家科学院院刊》(PNAS) 杂志上。
鸟类、蜜蜂……还有线虫
让我们深入研究减数分裂。染色体是由 DNA 构成的线状结构，在细胞分裂和代代相传时携带遗传信息。正常细胞有一定数量的染色体;人类有 46 条， 线虫 有 12 条。染色体成对出现，称为同源染色体，它们携带我们从父母双方继承的基因——一个来自我们的母亲，一个来自我们的父亲。当减数分裂开始时，同源染色体将自身排列成沿着称为轴的主干组织的细长结构。同源对的轴彼此纵向对齐，同时，联会复合体(SC)在平行轴之间形成。同源对具有以相同顺序排列的匹配基因，基因内有微小的变异——这些变异使每个个体都是独一无二的。
“你可以把它想象成拉链，”罗格解释道。“染色体的轴就像你衬衫的两侧。联会复合体有点像拉链的齿，它们相互锁定，可以正确拉动并对齐衬衫的两侧。”
科学家之前知道 线虫 的 SC是在同源物之间形成的，但 U 生物学家是第一个确定 SC 与自身相互作用以促进遗传交换的确切位置的人。
“当你在染色体之间交换信息时，你要确保最终仍然有两条完整的染色体，”罗格说。“细胞的运作方式是两条染色体完美对齐。因此，当您在它们之间交换段时，您不会在此过程中丢失任何信息。
如何分析松散结构
研究人员培育了 50,000 种线虫，这些线虫的 SC 具有温度敏感缺陷。在高温下，线虫无法形成将染色体连接在一起所需的 SC 蛋白拉链。如果没有拉链，减数分裂期间的基因交换要么根本不会发生，要么不会以正确的数量发生。该研究的主要作者、博士后研究员 Lisa Kursel 负责进行实验。
库塞尔说：“我们在允许的、较低的温度下培育蠕虫，然后将它们暴露在一种化学物质中，这种化学物质会导致它们的染色体发生数百万个突变，并观察是否有任何突变的蠕虫可以在较高的温度下繁殖。” 纠正线虫不育性的化学诱导突变被称为抑制突变。“然后我们就会知道抑制突变是否恢复了它们的生育能力。”
为了识别那些具有使它们再次具有生育能力的突变的动物，研究人员将线虫放在充满美味细菌的琼脂平板上。含有可育线虫的琼脂平板很快就空了，因为它们的后代吃掉了食物。装有无菌蠕虫的琼脂平板在它们清洁平板之前就亡了，从而使细菌得以繁殖。
一旦他们有了可育的线虫，他们就可以测试突变是否“修复”了蛋白质拉链。然后，他们筛选了 DNA 上的每一个碱基对(一亿个碱基对)，并确定了哪些突变恢复了线虫的繁殖能力。他们发现所有有用的突变都发生在三种蛋白质(SYP-1、SYP-3、SYP-4)的短片段中。此外，这些突变带有独特的相互作用特征。例如，虽然最初的突变将电荷从正变为负，但有用的突变却将电荷翻转回来。
Rog 说：“这强烈表明 SYP-1、SYP-3 和 SYP-4 像磁铁一样相互作用，正负区域相互吸引。” 这种“粘性”相互作用也有助于将染色体束缚在一起。
耶稣·阿瓜约·马丁内斯 (Jesus Aguayo Martinez) 是一名高级生物学专业学生，也是该研究的合著者，他研究了线虫中抑制突变的行为，而没有最初的 SC 破坏性突变。
“我们认为，既然原始突变本身就产生了生育缺陷，那么仅具有抑制突变的线虫也会有生育缺陷。事实并非如此，”阿瓜约·马丁内斯说。“令人惊讶的是，正常蠕虫和仅具有抑制突变的蠕虫产生了相似数量的后代。”
下一步
揭示 SC 在减数分裂中的作用可能有助于更好地了解人类的生育能力。SC 在所有真核生物中都具有类似的作用，从线虫到真菌，从植物到人类。 大学 Rog 实验室之前的 研究表明，结构本身看起来相同，作用也相似，可以引入亲代染色体以促进交换。然而，蛋白质成分的实际序列在生物体之间是不同的。这种模式很不寻常：大多数具有细胞分裂、基因组复制或新陈代谢等基本功能的细胞结构都是高度保守的，实际上可以在不同的生物体之间交换。
“我们经常思考的一个问题是 SC 有什么特别之处?为什么它可以做同样的事情，看起来同样的方式，但却由不同的构建块组成?” 罗格问道。
Kursel、Aguayo Martinez、Rog 和实验室的其他成员正在对 SC 跨物种的进化以及其他违背进化常识的细胞结构进行更多分析。
这项工作由国家普通医学科学研究所资助 R35GM128804。Kursel 获得了国家儿童健康和人类发展研究所的发育生物学培训补助金的支持，Aguayo Martinez 获得了犹他大学生物学研究学者奖的支持。
