p38a 蛋白是调节各种细胞功能的关键酶，在一些疾病中发挥着至关重要的作用，包括癌症、慢性炎症和神经退行性疾病。自从发现 p38a 以来，多家制药公司和众多研究小组投入了大量精力来开发这种蛋白质的抑制剂。然而，结果并没有达到能够设计药物的预期预期。

由巴塞罗那 IRB 的 ICREA 研究人员Maria Macias 博士和Angel R. Nebreda 博士领导的研究小组发现，p38a 采用了以前未描述过的构象。简而言之，他们揭示了一种新的“氧化”形式，其中建立了二硫桥。根据细胞的氧化还原状态，蛋白质会暂时采用这种形式。这种新形式的 p38a 已在《自然通讯》杂志上进行了描述，它不允许与激活剂或底物结合，因此无法发挥其特有功能。然而，这个过程是可逆的，蛋白质功能在还原条件下恢复。

“新型 p38a 的鉴定可以解释之前设计有效 p38a 抑制剂的困难，因为迄今为止的研究主要集中在减少构象上。我们的研究结果为开发更精确地调节 p38a 活性的治疗化合物开辟了新途径，” ICREA 研究员兼 IRB 巴塞罗那大分子组装体结构表征实验室负责人Macías 博士解释道。

氧化形式和还原形式

蛋白质数据库拥有 357 个 p38a 蛋白质结构，但它们都对应于其还原形式——迄今为止唯一已知的一种。这种形式的主导地位可能是由于在进行的结构研究中普遍存在包括还原剂的实验条件。在本研究中描述的氧化形式中，建立了二硫键，这迫使构象发生变化并阻止进入激活剂和底物的结合位点。因此，这是 p38a 的一种新的非活性形式，它会存在于某些细胞条件下。

“由于氧化应激条件的影响以及这些形式在细胞环境中的短暂性，对氧化形式激酶的研究很复杂，” Drs 解释道。该研究的第一作者Joan Pous和Pau Martin Malpartida以及博士生Blazej Baginski 。“然而，从药理学角度有效解决这些问题的关键可能在于这些形式，”他们总结道。

一个有前途的方法

这种新形式说明了 p38a 受细胞氧化还原状态调节的作用机制，从而解释了迄今为止描述的但没有结构分子基础的生化观察结果。

在未来的工作中，研究人员将重点探索以氧化形式出现的新相互作用空腔，因为它们可能有助于使蛋白质失活而不干扰催化中心，从而获得特异性。

这项工作是与巴塞罗那 IRB 和巴塞罗那大学的 Modesto Orozco 博士实验室以及 Nostrum Biodiscovery 合作开发的。这项工作得到了西班牙科学与创新部 (MICINN)、欧洲研究理事会 (ERC)、加泰罗尼亚大学和研究资助管理机构 (AGAUR) 以及 BBVA 基金会的资助。