一篇新的研究论文于2023 年 12 月 20 日发表在Oncotarget 第 14 卷上，题为“ GFH009 的抗肿瘤作用的药效学和机制基础，GFH009 是一种有效且高度选择性的 CDK9 抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤。”

为了逃避细胞周期控制，恶性细胞依靠特定蛋白质的快速表达来减轻由癌症治疗和不受控制的过度增殖造成的损伤所产生的促凋亡信号。细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 依赖性信号传导诱导下游癌基因转录，促进肿瘤生长，尤其是在过度增殖的“癌基因成瘾”癌症中，例如人类血液恶性肿瘤 (HHM)。在这项新研究中，来自GenFleet Therapeutics Inc.和Sellas Life Sciences Group的研究人员Fusheng Zhou、Lili Tang、Siyuan Le、Mei Ge、Dragan Cicic、Fubo Xie、Jinmin Ren、Jiong Lan 和Gang Lu旨在总结该研究背后的当前知识。 GFH009 的作用机制 (MOA) 并解释其强大的抗癌活性。

“鉴于 GFH009 的 MOA 可能为血液恶性肿瘤患者带来有意义的益处，了解 GFH009 的 MOA 可以实现更优化的临床开发路径。”

GFH009 是一种有效的、高选择性的 CDK9 小分子抑制剂，在各种 HHM 衍生细胞系中表现出抗增殖活性，在测试的 7/10 细胞系中以低于 0.2 μM 的 IC50 值诱导细胞凋亡。与对照相比，GFH009 在所有剂量下均抑制肿瘤生长，并以剂量​​依赖性方式诱导细胞凋亡。

每周两次注射 10 mg/kg GFH009 马来酸盐显着延长了携带 MV-4-11 异种移植物的啮齿动物的存活率，同时其体重保持稳定。体外和体内药物暴露后，MCL-1 和 c-MYC 蛋白表达均显着降低。通过快速“开关”CDK9 抑制，GFH009 对由动态剥夺关键细胞存活信号触发的 HHM 临床前模型发挥促凋亡作用。

“我们的结果从机制上将 CDK9 确定为各种 HHM 中的一个可靶向的脆弱性，并且连同之前显示的 GFH009 相对于其他 CDK9 抑制剂的优越类激酶组选择性，有力地支持了目前正在进行的使用该药物治疗急性髓系白血病和其他 HHM 临床研究的基本原理。 ”。