一篇由生成人工智能 (AI) 和机器人驱动的临床阶段药物研发公司 Insilico Medicine(“Insilico”)和苏黎世联邦理工学院的研究人员在《药理学趋势》上发表的新论文揭示了 TNIK 作为治疗一些最常见的衰老相关疾病(包括纤维化、癌症、肥胖症和阿尔茨海默氏症)的靶点的广泛潜力。这些发现可以指导新疗法的开发。Insilico 研发线中的主打药物 INS018_055 是一种由人工智能设计的 TNIK 抑制剂，正在被开发用于治疗致命的肺部疾病特发性肺纤维化 (IPF)，目前正在对患者进行 II 期试验。
TNIK 是生发中心激酶 (GCK) 家族的成员，已被发现在与疾病状态相关的生物过程中发挥重要作用，包括细胞迁移、细胞骨架组织以及恶性细胞和健康细胞中的细胞增殖。
TNIK 是一个相当新颖但流行的治疗目标，PubMed 上大约有150 篇论文引用它——其中大多数是在 2020 年之后发表的。很少有论文将其作为治疗目标。
在癌症中，TNIK 被发现能促进多种癌症类型的癌细胞增殖、治疗耐药性和细胞迁移，包括结直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、骨肉瘤和肺鳞状细胞癌 (LSCC)，因为它能激活 Wnt 信号通路。异常的 Wnt 信号会增强 T 细胞因子 4 (TCF4) 转录因子活性和 TCF4 靶基因的转录，从而促进癌细胞生长和对标准治疗的耐药性。研究表明，通过抑制剂靶向 TNIK 可以阻断这些治疗耐药性。
“TNIK 扩增在多种人类癌症中均有发现，并已被证明会影响实体肿瘤的进展，”论文作者、Insilico 香港负责人 Frank Pun 博士表示。“我们看到了探索 TNIK 抑制(尤其是与其他抗癌药物联合使用)以提高治疗效果的巨大机会。”
研究人员还研究了 TNIK 作为代谢控制器的作用——控制膳食糖转化为脂质——这可能导致开发用于对抗肥胖和 2 型糖尿病的 TNIK 抑制剂。研究人员推测，TNIK 可能是以前未知的 DHAP-mTORC1 信号调节剂。蛋白质复合物 mTORC1 或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 是作者写道的“典型营养和能量传感器”，DHAP 激活它表明 TNIK 可能间接调节其感知葡萄糖和协调从头脂肪生成或脂肪代谢形成的能力，使其成为肥胖症的一个有希望的靶点。他们指出，当 TNIK 基因敲除 (KO) 小鼠被置于高脂肪、高糖饮食中时，这些动物对饮食引起的体重增加有抵抗力。TNIK 抑制甚至可能有助于增加身体活动，因为 TNIK KO 小鼠也表现出活动增加。
这篇论文还探讨了 TNIK 在神经退行性疾病中的作用。虽然该领域的研究仍处于早期阶段，但神经传递与代谢稳态之间存在已知关联，多项研究表明 TNIK 在调节神经元功能方面发挥着作用，包括轴突引导和细胞迁移。还有证据表明，TNIK 与 Tau 蛋白相互作用，Tau 蛋白是一种在阿尔茨海默病患者大脑中积聚的致病蛋白，会损害神经元信号传导和神经元修复。
TNIK 老龄化协会
为了了解为何 TNIK 在如此多的疾病中发挥着关键作用，研究人员指出它与衰老的几个主要特征有关——特别是慢性炎症、营养感知失调、细胞衰老和细胞间通讯改变。
“我们需要能够治疗多种疾病的高质量靶向药物。而《通货膨胀削减法案》(IRA)等举措则提供了额外的激励，以寻求更多在多种生物过程中起作用的新型疗法，这些疗法可以在多种疾病中进行测试并用于治疗，并且具有巨大的组合潜力，”Insilico Medicine 创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士说道。“历史上有许多此类疗法的例子，包括非常便宜的阿司匹林和雷帕霉素，以及对 GLP-1 的新一波相对安全且具有商业可行性的药物，GLP-1 是近 40 年前发现的高价值治疗靶点，其治疗潜力仍在探索中。我们希望通过同时研究多种保守的生物过程并优先考虑在衰老过程中发生重大变化并与年龄相关疾病有关的数据类型，找到具有广泛治疗潜力的同类靶点和药物。”
Insilico 的研究人员在研究衰老和纤维化时，首次利用多种计算靶点发现方法将 TNIK 确定为治疗靶点。2022 年，公司发布了按新颖性、可信度和成药性排序的多种治疗靶点的衰老评估标志，表明 TNIK 与衰老相关疾病的多种生物过程有关。
“2024 年，我们发表了一篇非常重要的实验论文，展示了对该目标的数年临床前和临床工作。在这篇最新论文中，我们能够找出衰老、TNIK 与多种疾病(包括癌症、肥胖症和阿尔茨海默氏症)之间的联系，”Zhavoronkov 表示。“这进一步加深了我们对激酶在纤维化中的作用的广泛了解，并为更多对该目标的治疗开辟了可能性。”
纤维化是一种常见的与衰老相关的疾病，已知它会诱导细胞衰老，细胞会随着时间的推移而停止分裂。对于特发性肺纤维化(IPF)这种通常致命的疾病，会导致肺部逐渐形成瘢痕，TNIK 已被确定为一种关键的促纤维化和促炎激动剂。与此同时，Insilico 的 AI 设计的新型 IPF 抑制剂 INS018_055 已被证明可以显著改善大鼠和小鼠模型的肺功能。该药物目前正在进行 II 期临床试验。随着这种 AI 药物的进展，它不仅对治疗选择有限的特发性肺纤维化患者有希望，而且在其他与衰老相关的疾病适应症中也有潜力。
Insilico Medicine 是使用生成式 AI进行药物发现和开发的先驱。该公司于 2016 年在同行评议期刊上首次描述了使用生成式 AI 设计新型分子的概念。随后，Insilico 为其基于生成对抗网络 (GAN) 的 AI 平台开发并验证了多种方法和功能，并将这些算法集成到商用Pharma.AI平台中，该平台包括生成生物学、化学和医学，并已用于在多个疾病领域(包括纤维化、癌症、免疫学和衰老相关疾病)生产出一系列有前景的治疗资产，其中一些已获得许可。自 2021 年以来，Insilico 已在其 30 多种资产的综合组合中提名了 18 种临床前候选药物，并已将 7 个管道推进到临床阶段。
