在发表于PNAS的一项研究中，于默奥的研究人员描述了一种类似天然产物的分子 Tantalosin，它可以抑制复合物中两种蛋白质之间的相互作用，从而重塑细胞内的膜。该研究结果有助于更深入地了解膜重塑在人体细胞中的工作原理，并有助于未来开发新药。

“我们的研究是一个很好的例子，利用小分子作为有价值的化学工具来理解复杂的生物机制。我很高兴与于默奥、斯德哥尔摩和德国的同事进行出色的合作，”于默奥大学化学系教授吴耀文说。

细胞膜由脂质和蛋白质组成，它们为细胞和细胞内细胞器提供屏障功能。细胞膜是高度动态的镶嵌流体结构，不断重塑。运输所需的内体分选复合物 (ESCRT) 负责重塑细胞内的膜。ESCRT 机制在细胞内膜需要变形的位置组装，然后形成可以收缩和夹断细胞膜的螺旋状蛋白质聚合物。

此前，吴耀文教授及其团队与德国多特蒙德马克斯普朗克研究所 Herbert Waldmann 教授实验室合作，发现了一种化学分子 Tantalosin，这种分子可以诱导类似自噬的表型——细胞中的自我吞噬过程。Tantalosin 是一种合成分子，灵感来自药用植物金鸡纳中的生物碱。他们在用 Tantalosin 处理的细胞中观察到了一种非常有趣的现象，并进一步研究了 Tantalosin 在细胞中发挥作用的分子机制。

该团队与卡罗琳斯卡医学院 SciLifeLab 的化学蛋白质组学核心设施合作，仔细研究了坦塔洛辛的潜在细胞靶点。

“令我们惊讶的是，我们发现没有一种自噬相关蛋白在潜在靶标名单上。然而，ESCRT 复合物中的 IST1 蛋白被鉴定并证实为 Tantalosin 的细胞靶标。我们很高兴能够破译 ESCRT 复合物与自噬之间的这种意外联系，”第一作者 Anastasia Knyazeva 说道，她最近刚刚在乌默奥大学化学系获得博士学位。

研究人员利用一系列生化和细胞生物学方法鉴定了该机制。当他们研究溶液中的蛋白质-蛋白质相互作用时，他们发现坦塔洛辛完全阻止了 IST1 与其结合伙伴 CHMP1B 之间的相互作用。

“我们随后与于默奥大学 Lars-Anders Carlson 实验室的博士生 Kasturika Shankar 合作，使用透射电子显微镜仔细观察了这两种蛋白质。有趣的是，Tantalosin 会破坏有序 IST1-CHMP1B 细丝的形成，”该论文的共同第一作者、于默奥大学化学系博士后研究员 Shuang Li 解释道。

此外，研究人员观察了细胞内部，发现坦塔洛辛能迅速破坏细胞表面受体循环回到细胞表面的过程。这一特性可能有利于治疗某些由细胞表面受体驱动的癌症。

在这项研究中，研究人员发现，LC3 蛋白通常是自噬的标志，但在坦塔洛辛治疗期间，它与内体膜有关。有趣的是，没有观察到典型的自噬降解。相反，他们发现该过程遵循非典型的自噬途径。

“我们相信 Tantalosin 是一种独特的分子，有助于理解 LC3 与内体膜的非规范结合的新功能。我们希望进一步的研究能够揭示 LC3-膜结合及其相关蛋白在膜变形过程中的作用，”Anastasia Knyazeva 说道。