这项研究由李英教授(徐州医科大学)、朱作斌教授(徐州医科大学)和常文强教授(山东大学)领导。该研究初步筛选了由40种化合物组成的小分子库,特别是N-取代马来酰亚胺及其衍生物。其中,通过涉及各种胺和马来酸酐的开环和闭环反应合成了种马来酰亚胺,每种马来酰亚胺都具有不同的N-保护基团。此外,使用氧化[3 + 2]环加成芳构化级联策略合成了一组28种新的含有马来酰亚胺环结构的板层素类似物。筛选这些化合物以检测具有抗真菌活性的新型马来酰亚胺类似物(MPD)。
随后,他们分析了MPD的安全性,MPD对哺乳动物细胞系的性较低,不太可能引起神经损伤和肾性。 MPD 的抗真菌活性和安全性支持进一步研究其抗真菌机制。
他们发现MPD可能对真菌细胞的铁离子稳态有影响,因为MPD对野生型酿酒酵母敲除菌株(aft2Δ)更敏感。通过铁离子探染色分析, MPD 确实降低了白色念珠菌细胞的细胞内铁水平。
铁浓度的降低导致真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成减少,从而导致真菌细胞膜的通透性增加和流序降低。在这种情况下,随着细胞内海藻糖的渗漏,真菌细胞最终亡。他们还通过使用秀丽隐杆线虫-白色念珠菌感染模型证明了MPD的体内抗真菌作用。因此,这些发现证明了 MPD 作为一种新型抗真菌化合物的功效,突显了其作为治疗临床念珠菌病的有希望的选择的潜力。该研究还揭示了马来酰亚胺衍生物发挥抗真菌作用的机制。