抗生素耐药性给当今的医疗保健环境蒙上了越来越长的阴影，削弱了对抗曾经容易控制的感染的能力。其中，非结核分枝杆菌感染因其对传统药物的顽固抵抗力而臭名昭著，并且容易折磨那些患有支气管扩张、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等肺部疾病的人。老年人和患有基础疾病的人尤其容易受到影响，这些人群的感染发生率翻倍，导致公共卫生成本大幅上升。

新加坡国立大学 (NUS) 功能智能材料研究所 (I-FIM) 的研究人员创新了一种基于共轭寡电解质 (COE) 的化合物，该化合物有可能扭转疾病的局势。这种名为 COE-PNH2 的新型药物不仅对 最常见的分枝杆菌物种之一脓肿分枝杆菌(Mab) 表现出高效能，而且还显示出效力和安全性的结合，可以重塑持续性肺部感染的治疗范例。

研究人员的跨学科研究于 2024 年 2 月 21 日发表在科学杂志《科学转化医学》上，部分由新加坡国立大学杨潞龄医学院 (NUS Medicine) Kickstart Initiative 资助。Kickstart Initiative 是一项转化医学计划，旨在将新加坡国立大学医学院 (NUS Medicine) 有前景的生物医学成果带入科学杂志《科学转化医学》(Science Translational Medicine)。研究项目推向市场。

这项研究由 I-FIM 和新加坡国立大学医学院药理学系首席研究员 Guillermo Bazan 教授领导，与新加坡南洋理工大学李光前医学院传染病教务长 Kevin Pethe 副教授合作(李光前医学)。

抗生素治疗的新领域

患有非结核分枝杆菌感染的人在治疗时常常会遇到许多障碍。治疗方案艰巨，治愈率不理想，副作用难以忍受。即使感染似乎已被成功控制，复发的威胁也并非不可能。

传统的抗生素常常失效——这种细菌异常厚重且不可渗透的细胞膜，以及精明的进化技巧，使得病原体对常见的治疗方法特别有抵抗力。此外，细菌进入休眠状态的能力(形成所谓的持续存在)对抗生素治疗提出了严峻的挑战，因为这些持续存在的细菌通常在传疗中存活下来，但只会导致复发。

这就是 COE 改变现状的地方。 COE 是一类具有模块化分子框架的抗菌化合物，可以被设计成一系列治疗剂来对抗广泛的感染。该研究的通讯作者 Bazan 教授指出：“COE 代表了一种根本不同的抗生素设计方法。” “它们独特的结构促进了与脂质双层的自发相互作用，使它们能够突破经常阻碍现有药物的细菌防御。”

COE-PNH2 是由 I-FIM 研究人员设计和制作的分子，对 Mab 进行了优化，采用了双重机制，可破坏细菌膜并阻碍重要的生物能途径——一击二击，使细菌几乎没有空间隐藏。特别是，该分子攻击复制形式和休眠形式的单克隆抗体，表现出强大的杀菌活性，从而更全面地消灭细菌，不为突然出现的耐药性留下任何庇护所，同时降低复发的可能性。

“耐药性的产生往往是新抗生素的致命弱点，”巴赞教授说。 “COE-PNH2 在我们的研究中表现出较低的耐药率，这表明它可能比现有治疗方法保持更长时间的有效性，为患者提供更持久的解决方案。”

安全性也是新型抗生素的基石。它在哺乳动物细胞中表现出低性，并且在远远超过抗菌活性所需的浓度时不会引起红细胞破坏(溶血)。这种非细胞性性质强调了 COE-PNH2 作为具有广泛安全性的治疗剂的潜力。

这种安全性也通过体内研究得到加强。当在急性肺部感染的临床前模型中进行测试时，该新型化合物具有良好的耐受性，同时其治疗效果显着，实现了细菌负荷的大幅减少，且没有出现耐药菌株。

探索临床应用之路

该研究的通讯作者副教授 Pethe 强调说：“由于 COE 是一个相对较新的抗生素平台，这项研究的后续阶段需要我们更详细地了解该药物的作用机制。”从培养皿和体内研究到患者的旅程很大程度上是一项正在进行的工作。