常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 是多囊肾病最常见的形式，可导致肾脏肿大并最终丧失功能。这种疾病影响着全世界超过 1200 万人，许多患者在 60 岁时最终需要透析或肾移植。

麻省理工学院和耶鲁大学医学院的研究人员现在发现，一种最初开发作为潜在癌症治疗方法的化合物有望治疗 ADPKD。该药物的作用原理是利用肾囊肿细胞对氧化应激的脆弱性——氧化应激是一种破坏性自由基与有益抗氧化剂之间的不平衡状态。

在一项使用两种该疾病小鼠模型的研究中，研究人员发现该药物可显着缩小肾囊肿，而不会损害健康的肾细胞。

麻省理工学院环境健康科学中心的研究科学家兼项目经理、该研究的主要作者 Bogdan Fedeles 表示：“我们确实相信这有可能影响该领域，并为这种重要疾病提供不同的治疗模式。”本周的《美国 国家科学院院刊》。

John Essigmann，麻省理工学院生物工程和化学教授 William R. 和 Betsy P. Leitch;Sorin Fedeles，多囊肾病结果联盟执行董事、耶鲁大学医学院助理教授(兼职);和耶鲁大学医学院肾脏病学主任、CNH Long 医学和遗传学教授 Stefan Somlo 是该 论文的高级作者。

处于压力下的细胞

ADPKD 通展缓慢。通常在患者 30 多岁时被诊断出来，通常直到患者 60 多岁时才导致肾功能严重受损。托伐普坦是 FDA 批准用于治疗这种疾病的唯一药物，它可以减缓囊肿的生长，但具有副作用，包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann 的实验室最初并没有打算研究 PKD;这项新研究源于对潜在的癌症新药的研究。大约 25 年前，麻省理工学院的研究科学家、 PNAS新 研究的作者之一罗伯特·克罗伊 (Robert Croy) 设计了一种化合物，其中含有一种称为苯胺芥末的 DNA 损伤剂，它可以诱导癌细胞亡。

2000 年代中期，当时是 Essigmann 实验室的研究生 Fedeles 与 Essigmann 和 Croy 一起发现，除了破坏 DNA 之外，这些化合物还会通过干扰线粒体(为细胞产生能量的细胞器)来诱导氧化应激。

由于代谢异常，肿瘤细胞已经处于氧化应激之下。当用这些被称为 11β 化合物的化合物处理它们时，额外的破坏有助于杀细胞。Fedeles 在 2011 年发表的一项研究中报告称，用 11β 化合物治疗可显着抑制植入小鼠体内的前列腺肿瘤的生长。

在与他研究多囊肾病的兄弟索林·费德勒斯 (Sorin Fedeles) 的交谈中，两人推测这些化合物也可能是治疗肾囊肿的良好候选化合物。当时，ADPKD 的研究开始表明，由于类似于癌细胞的代谢异常，肾囊肿细胞也会经历氧化应激。

“我们正在讨论治疗多囊肾病的良好药物的机制，我们有这样的直觉，我正在研究的化合物实际上可能对 ADPKD 产生影响，”Bogdan Fedeles 说。

11β 化合物的作用是破坏线粒体生成 ATP(细胞用来储存能量的分子)以及 NADPH 的辅助因子的能力，NADPH 可以充当抗氧化剂，帮助细胞中和有害的自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞由于面临氧化应激，往往会产生更高水平的自由基。当这些细胞用 11β 化合物处理时，额外的氧化应激，包括 NADPH 的进一步消耗，将细胞推向崩溃的边缘。

“一点点氧化应激是可以的，但囊性细胞的耐受阈值较低。正常细胞在治疗中存活下来，而囊性细胞会因为超过阈值而亡，”埃西格曼说。