几十年来，大量对于治疗各种疾病至关重要的蛋白质仍然无法通过口服药物治疗。传统的小分子通常难以与具有平坦表面的蛋白质结合，或者需要对特定蛋白质同系物具有特异性。通常，针对这些蛋白质的较大生物制剂需要注射，限制了患者的便利性和可及性。

在《自然化学生物学》上发表的一项新研究中，洛桑联邦理工学院 Christian Heinis 教授实验室的科学家们在药物开发方面取得了一个重要的里程碑。他们的研究为新型口服药物打开了大门，解决了制药行业长期存在的挑战。

海尼斯说：“许多疾病的靶点已经确定，但无法开发出结合并到达这些靶点的药物。” “其中大多数是癌症类型，这些癌症中的许多靶标是蛋白质-蛋白质相互作用，这对肿瘤生长很重要，但无法被抑制。”

该研究重点关注环肽，这是一种多功能分子，以其在结合具有挑战性的疾病靶点方面的高亲和力和特异性而闻名。与此同时，开发环肽作为口服药物已被证明是困难的，因为它们被胃肠道快速消化或吸收不良。

Heinis 说：“环肽对于药物开发非常感兴趣，因为这些分子可以与困难的靶标结合，而使用现有方法生产药物一直面临着挑战。” “但环肽通常不能作为药丸口服给药，这极大地限制了它们的应用。”

自行车运动的突破

研究小组以凝血酶为目标，凝血酶是一种关键的疾病靶点，因为它在血液凝固中发挥着核心作用。调节凝血酶是预防和治疗中风和心脏病等血栓性疾病的关键。

为了生成能够靶向凝血酶且足够稳定的环肽，科学家们开发了一种两步组合合成策略来合成大量具有硫醚键的环肽库，从而增强了口服时的代谢稳定性。

“我们现在已经成功地产生了环肽，它可以与我们选择的疾病靶标结合，并且也可以口服给药，”Heinis 说。“为此，我们开发了一种新方法，在纳米级化学合成数千种具有随机序列的小环肽，并在高通量过程中进行检查。”

两步一锅

新方法过程涉及两个步骤，并在同一个反应容器中进行，化学家将这一特点称为“一锅”。

第一步是合成线性肽，然后经过化学过程形成环状结构——用技术术语来说，就是“环化”。这是通过使用“双亲电连接剂”(用于将两个分子基团连接在一起的化合物)来形成稳定的硫醚键来完成的。

在第二阶段，环化肽经历酰化，这是将羧酸附着在它们上的过程，进一步使其分子结构多样化。

该技术消除了中间纯化步骤的需要，允许直接在合成板中进行​​高通量筛选，结合数千种肽的合成和筛选，以识别对特定疾病靶点(在本例中为凝血酶)具有高亲和力的候选物。

使用该方法，领导该项目的博士生 Manuel Merz 能够生成一个包含 8,448 个环肽的综合库，平均分子量约为 650 道尔顿 (Da)，仅略高于建议口服的最大限制 500 Da可用的小分子。

环肽还表现出对凝血酶的高亲和力。

在大鼠身上进行测试时，该肽的口服生物利用度高达18%，这意味着环肽药物口服时，有18%成功进入血液并产生治疗作用。考虑到口服环肽的生物利用度通常低于 2%，将这一数字提高到 18% 对于生物制剂类别(包括肽)的药物来说是一个重大进步。

设定目标

通过实现环肽的口服利用，该团队为治疗一系列传统口服药物难以解决的疾病开辟了可能性。该方法的多功能性意味着它可以适应多种蛋白质，有可能在目前医疗需求未得到满足的领域带来突破。

“为了将该方法应用于更具挑战性的疾病目标，例如蛋白质-蛋白质相互作用，可能需要合成和研究更大的文库，”Manuel Merz 说。“通过进一步自动化这些方法的步骤，拥有超过一百万个分子的文库似乎触手可及。”

在该项目的下一步中，研究人员将针对几个细胞内蛋白质-蛋白质相互作用靶点，针对这些靶点很难开发基于经典小分子的抑制剂。他们相信至少可以为其中一些开发口服适用的环肽。